Инструкция по применению - Триворин

— хронический гепатит С: комбинированная терапия с интерфероном альфа.

Противовирусный препарат, синтетический аналог нуклеозидов.

Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью.

Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Известно, что рибавирин ингибирует инозин монофосфат дегидрогеназу, что приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозин-трифосфата. Это, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус-специфических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках.

Активен в отношении различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Наиболее чувствительными к рибавирину ДНК-содержащими вирусами являются: вирус Herpes simplex, poх вирусы, вирус болезни Марека. Нечувствительными к рибавирину ДНК-содержащими вирусами являются Varicella Zoster, вирусы псевдобешенства, вирусы коровьей оспы. Наиболее чувствительными к рибавирину РНК-содержащими вирусами являются: вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, болезни Ньюкасла), реовирусы, РНК-содержащие опухолевые вирусы. Нечувствительными к рибавирину РНК-содержащими вирусами являются: энтеровирусы, риновирусы, вирус Semliki Forest.

Рибавирин обладает активностью против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирин трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин-трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и интерферона альфа против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

Рибаверин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (T_max = 1,5 ч), после чего быстро распределяется в организме. Выведение Рибаверина из организма медленное. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 ч соответственно. Рибаверин всасывается почти полностью; лишь около 10% меченой дозы выделяется с фекалиями. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45–65%, что, по-видимому, связано с метаболизмом первого прохождения. Между дозой и показателем биодоступности (AUC_tf) существует линейная зависимость при приеме Рибаверина в разовых дозах от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибаверин не связывается с белками плазмы.

Перенос Рибаверина вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов; было показано, что, в основном, транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа e_s. Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, обусловливающим большой объем распределения Рибаверина. Метаболизм Рибаверина осуществляется двумя путями: 1) обратимое фосфорилирование и 2) расщепляющие превращения, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам Рибаверин и его метаболиты— триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота— выводятся из организма с мочой.

При неоднократном введении Рибаверин накапливается в плазме в больших количествах; соотношение показателей биодоступности (AUC_12h) при повторном и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме (600 мг 2 раза в день) стационарная концентрация Рибаверина в плазме достигалась к концу 4 нед; при этом она составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема T_1/2 Рибаверина составлял около 298 ч, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из других участков организма, кроме плазмы.

У больных, страдающих почечной недостаточностью, фармакокинетика Рибаверина при однократном приеме изменяется (показатели AUC_tf и C_max увеличиваются) по сравнению с контролем (Cl креатинина >90 мл/мин). Это изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрация Рибаверина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Фармакокинетика Рибаверина при введении однократной дозы больным с печеночной недостаточностью малой, умеренной или сильной степени тяжести (типы A, B или C по классификации Чайлд-Пью), аналогична фармакокинетике Рибаверина у здоровых лиц.

Со стороны ЦНС: головная боль, бессонница, астенический синдром, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, брадикардия, остановка сердца.

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, гипербилирубинемия.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, кожная сыпь.

Прочие: выпадение волос.

— хроническая сердечная недостаточность IIБ-III стадии;

— инфаркт миокарда;

— почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин);

— тяжелая анемия;

— печеночная недостаточность;

— декомпенсированный цирроз печени;

— аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит);

— не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы;

— тяжелая депрессия с суицидальными намерениями;

— детский и юношеский возраст (до 18 лет);

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— гиперчувствительность к препарату.

С осторожностью назначают препарат при декомпенсированном сахарном диабете (со склонностью к кетоацидозу), хронической обструктивной болезни легких, тромбоэмболии легочной артерии, хронической сердечной недостаточности, при заболеваниях щитовидной железы (в т.ч. при тиреотоксикозе), нарушениях свертываемости крови, тромбофлебите, угнетении миелоидного кроветворения, гемоглобинопатиях (в т.ч. при талассемии, серповидно-клеточной анемии), а также пациентам с депрессией, склонностью к суициду (в т.ч. в анамнезе).

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Женщинам детородного возраста препарат назначают с осторожностью (беременность нежелательна); мужчины и женщины детородного возраста во время терапии и в течение 7 мес после окончания лечения должны использовать эффективные контрацептивные средства (учитывая тератогенность рибавирина).

Препарат противопоказан детям и подросткам до 18 лет.

Противопоказан при почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).

Противопоказан при печеночной недостаточности; декомпенсированном циррозе печени.

Симптомы: возможно усиление описанных побочных эффектов.

Лечение: отмена препарата; при необходимости проводят симптоматическую терапию.

При совместном применении рибавирина и интерферона альфа отмечается синергизм их действия.

При клиническом применении различных препаратов в терапевтических дозах в комбинации с рибавирином не было выявлено значимого взаимодействия.

Назначение рибавирина во время применения зидовудина и/или ставудина пациентам с одновременно имеющейся ВИЧ-инфекцией сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что приводит к ВИЧ-виремии и требует изменения схемы лечения. Не обнаружено взаимодействия рибавирина и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов протеаз. Поэтому возможно совместное применение рибавирина и указанных препаратов для лечения больных сочетанной инфекцией ВИЧ и гепатитом С.

При одновременном применении лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, а также симетикон снижают биодоступность препарата.

На фоне терапии рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 нед. лечения. При снижении гемоглобина ниже 110 мг/мл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг/сут, при снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу на 50% от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить.

При остром проявлении реакций гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактичекие реакции) применение препарата следует немедленно прекратить. Появление преходящей кожной сыпи не служит основанием для отмены терапии.

Контроль лабораторных показателей

Перед началом терапии, на 2 и 4 нед. приема и далее регулярно следует проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени.

В связи с возможным ухудшением функции почек у лиц пожилого возраста перед применением препарата следует проконтролировать функцию почек (в т.ч. клиренс креатинина).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

В период применения препарата пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.