Résumé des caractéristiques du médicament - ACIDE FOLINIQUE

Le folinate disodique est utilisé:

pour diminuer la toxicité et contrer l'action des antagonistes de l'acide folique, tels que le méthotrexate dans le traitement cytotoxique et le surdosage chez l'adulte et l'enfant. Dans le traitement cytotoxique, cette procédure est connue sous le nom de «sauvetage folinique»;

en association avec le 5-fluorouracile dans le traitement cytotoxique.

Le folinate disodique est le sel sodique du 5-formyl tétrahydrofolate. C'est un métabolite actif de l'acide folinique et une coenzyme essentielle pour la synthèse des acides nucléiques dans le traitement cytotoxique.

Le folinate disodique est couramment utilisé pour réduire la toxicité et contrer l'action des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate. Le folinate disodique et les antagonistes de l'acide folique partagent le même transporteur membranaire et sont en compétition pour le transport dans les cellules, stimulant la sortie des antagonistes de l'acide folique. Il protège également les cellules des effets des antagonistes de l'acide folique par réplétion du pool de folates réduit. Le folinate disodique sert de source pré-réduite du folate H4; il peut par conséquent court-circuiter le blocage des antagonistes de l'acide folique et procurer une source aux diverses formes de coenzyme de l'acide folique.

Le folinate disodique est également fréquemment utilisé dans la modulation biochimique du fluorouracile (5-FU) afin de potentialiser son action cytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidilate synthétase (TS), enzyme clé impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate renforce l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folates intracellulaires, stabilisant ainsi le complexe 5-FU-TS et augmentant l'activité.

Enfin, le folinate disodique peut être administré par voie intraveineuse pour prévenir ou traiter une carence en folate lorsque celle-ci ne peut être évitée ou corrigée par l'administration d'acide folique par voie orale. Cette situation peut survenir en cas d'alimentation parentérale totale et de troubles sévères de malabsorption. Cette administration du folinate disodique est également indiquée dans le traitement de l'anémie mégaloblastique due à une carence en acide folique, lorsque l'administration par voie orale est impossible.

Absorption

A la suite de l'administration de la solution aqueuse par voie intramusculaire, la disponibilité systémique est comparable à une administration intraveineuse. Toutefois, les pics sériques obtenus (C_max) sont inférieurs.

Métabolisme

Le folinate disodique est un racémate dans lequel la forme L (acide L-5-formyltétrahydrofolique, L-5-formyl-THF) est l'énantiomère actif.

Le principal produit métabolique de l'acide folinique est l'acide 5-méthyltétrahydrofolique (5-méthyl-THF) qui est essentiellement produit dans le foie et la muqueuse intestinale.

Distribution

Le volume de distribution de l'acide folinique n'est pas connu.

Des pics sériques de la substance mère (acide D/L-5-formyltétrahydrofolique, acide folinique) sont obtenus 10 minutes après l'administration intraveineuse.

L'AUC pour le L-5-formyl-THF et le 5-méthyl-THF étaient 28,4±3,5 mg.min/l et 129±112 mg.min/l après une dose de 25 mg. L'isomère inactif D est présent en plus fortes concentrations que l'acide L-5-formyltétrahydrofolique.

Elimination

La demi-vie d'élimination est de 32-35 minutes pour la forme active L et de 352-485 minutes pour la forme inactive D.

La demi-vie terminale totale des métabolites actifs est d'environ 6 heures (après administration par voie intraveineuse et intramusculaire).

Excrétion

80-90 % dans les urines (métabolites inactifs des acides 5- et 10-formyltétrahydrofoliques), 5-8 % dans les selles.

Pour les deux indications thérapeutiques:

Dérèglements du système immunitaire

Très rares, y compris les cas accessoires (<0,01 %):

Réactions allergiques, notamment réactions anaphylactoïdes et urticaire.

Troubles psychiatriques

Rares (0,01-0,1 %):

Insomnie, agitation et dépression après l'administration de fortes doses.

Troubles digestifs

Rares (0,01-0,1 %):

Troubles digestifs après l'administration de fortes doses.

Troubles neurologiques

Rares (0,01-0,1 %):

Troubles généraux liés au mode d'administration

Peu fréquents (0,1-1 %):

Des fièvres ont été observées après l'administration de folinate en solution injectable

Association avec le 5-fluorouracile:

La marge d'innocuité dépend généralement du schéma posologique du 5-fluorouracile utilisé en raison de la potentialisation des toxicités du 5-fluorouracile:

Schéma posologique mensuel:

Troubles digestifs

Très fréquents (>10 %)

Vomissements et nausées.

Troubles généraux et conditions du site d'administration

Très fréquents (>10 %)

Toxicité muqueuse (sévère).

Pas de potentialisation d'autres toxicités du 5-fluorouracile (par exemple, neurotoxicité).

Schéma posologique hebdomadaire:

Troubles digestifs

Très fréquents (>10 %)

Diarrhée avec fortes toxicités, et déshydratation, entraînant une hospitalisation voire le décès.

Allergie connue au folinate disodique ou à l'un des excipients.

Anémie pernicieuse ou autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Grossesse

Aucune étude clinique valable et bien contrôlée n'a été réalisée chez les femmes enceintes ou qui allaitent. Aucune étude formelle de toxicité reproductive avec le folinate disodique n'a été effectuée chez l'animal. Il n'existe aucune donnée démontrant la nocivité de l'acide lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Au cours de la grossesse, le méthotrexate doit être administré uniquement sur indications strictes et après avoir comparé les bénéfices du traitement pour la mère et les dangers éventuels pour le fœtus. Si un traitement par méthotrexate ou d'autres antagonistes de l'acide folique est mis en place malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'y a pas de limites pour l'utilisation du folinate disodique pour diminuer la toxicité ou contre les effets.

Le 5-fluorouracile est généralement contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement; il en est de même lorsqu'il est associé au folinate disodique. Se reporter au Résumé des caractéristiques du produit pour les médicaments à base de méthotrexate, d'autres antagonistes de l'acide folique et de 5-fluorouracile.

On ne sait pas si le folinate disodique est excrété dans le lait maternel. Le folinate disodique peut être utilisé pendant l'allaitement en cas de nécessité et conformément aux indications thérapeutiques.

Aucune séquelle n'a été rapportée chez les patients qui ont reçu une dose de folinate disodique significativement supérieure à la dose recommandée. Toutefois, des quantités excessives de folinate disodique peuvent neutraliser l'effet chimiothérapique des antagonistes de l'acide folique.

En cas de surdosage de l'association 5-fluorouracile et folinate disodique, il convient de suivre les instructions concernant le surdosage de 5-fluorouracile.

L'utilisation concomitante de folinate disodique et d'un antagoniste de l'acide folique (par exemple, le cotrimoxazole, la pyriméthamine) peut réduire ou totalement neutraliser l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique.

Le folinate disodique doit être uniquement administré par voie intramusculaire ou intraveineuse et non par voie intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés suite à l'administration d'acide folinique par voie intrathécale pour traiter un surdosage de méthotrexate administré par voie intrathécale.

Généralités

Le folinate disodique doit être utilisé en association avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile uniquement sous la direction de praticiens ayant l'expérience de la chimiothérapie anticancéreuse.

Le traitement par folinate disodique peut masquer une anémie pernicieuse ou d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

De nombreux médicaments cytotoxiques - inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse de l'ADN - entraînent une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mécaptopurine, thioguanine). Une macrocytose ne doit pas être traitée par l'acide folinique.

Folinate disodique / 5- fluorouracile

Le folinate disodique peut augmenter le risque de toxicité du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées ou chez les patients affaiblis. Les manifestations les plus courantes, pouvant limiter la dose, sont les suivantes: leucopénie, mucite, stomatite et/ou diarrhée. Lorsque le folinate disodique et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être davantage réduite en cas de toxicité que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Le traitement par folinate disodique associé au 5-fluorouracile ne doit pas être entrepris ou poursuivi chez les patients présentant des signes de toxicité gastro-intestinale, quelle qu'en soit la gravité, avant résolution complète de la symptomatologie

La diarrhée étant un symptôme de toxicité gastro-intestinale, les patients souffrant de diarrhée doivent faire l'objet d'un suivi particulièrement attentif jusqu'à résolution de celle-ci, une détérioration clinique rapide et fatale étant à redouter. En cas de diarrhée et/ou de stomatite, il est recommandé de réduire la dose de 5-FU jusqu'à disparition totale des symptômes. Les personnes âgées et les patients ayant une mauvaise condition physique suite à leur maladie sont particulièrement exposés à ces toxicités. Ces patients doivent par conséquent être traités avec un soin particulier.

Chez les patients âgés et les patients qui ont subi une radiothérapie préalable, il est recommandé de commencer par une dose réduite de 5-fluorouracile.

Folinate disodique/méthotrexate

Pour plus de détails sur la réduction de la toxicité du méthotrexate, se reporter au RCP du méthotrexate.

Le folinate disodique n'a aucun effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate, telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de métabolite dans le rein. Les patients chez lesquels l'élimination précoce du méthotrexate est différée sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à une excrétion différée du méthotrexate et peut augmenter le besoin de fortes doses ou d'une prolongation du traitement par folinate disodique.

Des doses excessives de folinate disodique doivent être évitées car elles peuvent altérer l'action antitumorale du méthotrexate, en particulier en cas de tumeurs du SNC, le folinate disodique s'accumulant en cas de cures répétées.

La résistance au méthotrexate entraînée par la diminution du transport membranaire implique également une résistance au sauvetage folinique car les deux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel par un antagoniste de l'acide folique tel que le méthotrexate doit être traité comme une urgence médicale. A mesure qu'augmente l'intervalle entre l'administration de méthotrexate et le sauvetage folinique, l'efficacité de neutralisation des toxicités du folinate disodique diminue.

La possibilité que le patient prenne d'autres médicaments qui interagissent avec le méthotrexate (par exemple, des médicaments qui peuvent entraver l'élimination du méthotrexate ou la fixation à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte en cas de constatation d'anomalies biologiques ou de toxicités cliniques.

Ce produit contient du sodium: 5,5 mg/ml Na⁺, équivalent à 14,0 mg/ml et à 0,24 mmol/ml de NaCl. Cela doit être pris en considération par les patients suivant un régime à faible teneur en sodium et en cas d'utilisation pédiatrique.