Résumé des caractéristiques du médicament - LEVOFOLINATE DE CALCIUM

Correction des anémies iatrogènes mégaloblastiques dues aux inhibiteurs de la dihydrofolate réductase: pyriméthamine, triméthoprime et éventuellement salazopyrine.

Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.

Prévention et traitement des carences en folates au cours des grandes malabsorptions et des alimentations parentérales totales et prolongées.

L'acide folinique, dérivé de l'acide L-glutamique, est un mélange racémique de dérivés dextrogyre et lévogyre.

LEVOFOLINATE DE CALCIUM contient du lévofolinate de calcium qui est la forme lévogyre (L), forme active du racémique DL-acide folinique. Une dose d'isomère L correspond à la moitié de la dose du composé racémique DL.

L'efficacité et les effets indésirables de l'isomère L sont identiques à ceux du composé racémique. Le lévofolinate de calcium est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes des folates, tels que le méthotrexate. Le lévofolinate de calcium et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à l'intérieur des cellules, en stimulant l'efflux des antagonistes des folates. Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes des folates par restauration du pool réduit en folates. Le lévofolinate de calcium sert de source pré‑réduite de H4‑ folate; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates et être une source pour les diverses formes de coenzymes de l'acide folique. Le lévofolinate de calcium est aussi fréquemment utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5‑FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5‑FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clef impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le lévofolinate de calcium favorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulaire, stabilisant ainsi le complexe 5FU‑TS et augmentant l'activité. Enfin, le lévofolinate de calcium en intraveineux peut être administré pour la prévention et le traitement d'un déficit en folates quand celui‑ci ne peut être évité ou corrigé par l'administration d'acide folique par voie orale. Cela peut être le cas lors d'une nutrition parentérale totale et dans le cas de troubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour le traitement des anémies mégaloblastiques dues à une déficience en acide folique, lorsque l'administration par voie orale est impossible.

Absorption

Suite à l'administration intramusculaire de la solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à une administration intraveineuse. Cependant, les pics sériques atteints (C_max) sont plus bas.

Métabolisme

Le lévofolinate de calcium (L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5-formyl-THF) est l'énantiomère actif de l'acide folinique.

Le produit métabolique majeur de l'acide folinique est l'acide 5-méthyl-tétrahydrofolique (5-méthyl-THF) qui est principalement produit dans le foie et dans la muqueuse intestinale.

Distribution

Le volume de distribution de l'acide folinique n'est pas connu.

Les pics sériques de la substance parente (acide L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) sont atteints 10 minutes après l'administration intraveineuse.

L'AUC pour le L-5-formyl-THF et le 5-méthyl-THF est respectivement de 28,4±3,5 mg.min/l et de 129±112 mg.min/l après une dose de 25 mg.

Elimination

La demi-vie d'élimination du lévofolinate de calcium est de 32 à 35 minutes.

La demi-vie finale totale du métabolite actif est d'environ 6 heures (après administration intraveineuse et intramusculaire).

Excrétion

L'excrétion est de 80 à 90% dans les urines (sous forme de métabolites inactifs 5- et 10-formyl-tétrahydrofolates), et de 5 à 8% dans les féces.

Les effets indésirables sont classées en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Quelle que soit l'indication

Troubles du système immunitaire

Très rare : réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et de l'urticaire.

Troubles psychiatriques

Rare : insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.

Troubles gastro‑intestinaux

Rare : troubles gastro‑intestinaux après de fortes doses.

Troubles neurologiques

Troubles généraux et réactions au site d'injection

Peu fréquent : de la fièvre a été observée après l'administration d'une solution injectable de lévofolinate de calcium.

En association avec le 5-fluorouracile

En association avec le 5-fluorouracile, les effets indésirables sont fonction de la dose et du schéma d'administration du 5-fluorouracile.

Quelques soit le schéma posologique

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : hyperammoniémie

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : aplasie médullaire, incluant des cas d'issue fatale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : mucite, incluant stomatite et cheilite. Des décès sont survenus à la suite de mucites.

Affection de la peau et du tissu sous‑cutané

Fréquent : érythro‑dysesthésie palmo‑plantaire

Schéma mensuel:

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent (>10%) : vomissements et nausées

Troubles généraux et affections au site d'administration

Très fréquent (>10%) : toxicité au niveau des muqueuses (sévère)

Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5‑fluorouracile (exemple neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire:

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent (> 10%): diarrhées avec un haut grade de toxicité, et déshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, et pouvant conduire au décès.

Hypersensibilité connue au lévofolinate de calcium ou à l'un des excipients.

Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à un déficit en vitamine B₁₂.

Grossesse

En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, avec le lévofolinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas été menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le fœtus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du lévofolinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et est contre-indiquée pendant l'allaitement; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate de calcium et du 5-fluorouracile.

Veuillez aussi vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folates et du 5-fluorouracile.

Le passage du lévofolinate de calcium dans le lait maternel n'a pas été évalué. Le lévofolinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

II n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de lévofolinate de calcium significativement plus élevée que la dose recommandée. Cependant, des quantités excessives de lévofolinate de calcium peuvent annuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile/lévofolinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent être suivies.

Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec un antagoniste de l'acide folique, l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite ou complètement neutralisée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone

Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs.

Associations à prendre en compte

5‑fluorouracile, tegafur, capécitabine

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5‑fluorouracile.

L'utilisation concomitante de lévofolinate de calcium et de 5‑fluorouracile a été montrée comme augmentant l'efficacité et la toxicité du 5‑fluorouracile .

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique, le lévofolinate de calcium doit être administré avant le 5-fluorouracile, et par voie intraveineuse exclusivement.

Dans les autres utilisations, le lévofolinate de calcium doit être administré uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.

Général

L'utilisation de lévofolinate de calcium avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.

Le traitement par le lévofolinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B₁₂.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques-inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN-conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, et des succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l'anti-épileptique.

Lévofolinate de calcium /5-fluorouracile

Le lévofolinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes.

Quand le lévofolinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite d'avantage en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/lévofolinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelque soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.

Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5-fluorouracile/lévofolinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Lévofolinate de calcium/méthotrexate

Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas être administré en même temps, sauf dans le cas de protocoles particuliers.

Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité du méthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.

Le lévofolinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes doses ou d'une utilisation prolongée de lévofolinate de calcium.

Des doses excessives de lévofolinate de calcium doivent être évitées puisque cela peut atténuer l'activité anti-tumorale du méthotrexate, spécialement dans le cas de tumeurs du SNC où le lévofolinate de calcium s'accumule après des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervalle de temps séparant l'administration du méthotrexate de celle du lévofolinate de calcium augmente, plus l'efficacité du lévofolinate de calcium à contrecarrer la toxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire ou des toxicités cliniques sont observées.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 19,25 mg de sodium par dose. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.