Résumé des caractéristiques du médicament - FOLINATE DE CALCIUM

Correction des anémies mégaloblastiques iatrogéniques dues aux inhibiteurs de la dihydrofolate réductase : pyriméthamine, triméthoprime et éventuellement salazopyrine.

Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.

Prévention et traitement des carences en folates au cours des grandes malabsorptions et des alimentations parentérales totales et prolongées.

Le folinate de calcium est le sel de calcium de l'acide 5-formyl tétrahydrofolique. C'est un métabolite actif de l'acide folinique et une coenzyme essentielle pour la synthèse des acides nucléiques dans le traitement cytotoxique.

Le folinate de calcium est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et contrer l'action des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate. Le folinate de calcium et les antagonistes de l'acide folique partagent le même transporteur membranaire et sont en compétition pour le transport à l'intérieur des cellules, stimulant ainsi la sortie des antagonistes de l'acide folique. Il protège également les cellules des effets des antagonistes de l'acide folique par réplétion du pool de folates réduit.

Le folinate de calcium sert de source pré-réduite de H4 folate ; il peut par conséquent court-circuiter le blocage des antagonistes de l'acide folique et procurer une source aux diverses formes de coenzymes de l'acide folique.

[Le folinate de calcium est également fréquemment utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) afin de majorer son activité cytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthétase (TS), enzyme clé impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate de calcium majore l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folates intracellulaires, stabilisant ainsi le complexe 5-FU-TS et augmentant l'activité.]

Pour finir, le folinate de calcium peut être administré par voie intraveineuse pour prévenir et traiter une carence en acide folique lorsque celle-ci ne peut être prévenue ou corrigée par l'administration d'acide folique par voie orale. Cela peut notamment survenir en cas de nutrition parentérale totale et de troubles sévères de malabsorption. L'administration par voie intraveineuse est également indiquée dans le traitement de l'anémie mégaloblastique due à une carence en acide folique, lorsque l'administration par voie orale est impossible.

Absorption

Après l'administration par voie intramusculaire de la solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à une administration intraveineuse. Cependant, les pics de concentration sérique (Cmax) atteints sont inférieurs.

Distribution

Le volume de distribution de l'acide folinique n'est pas connu.

La concentration sérique maximum de la substance mère (acide D/L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) atteint un pic 10 minutes après l'administration intraveineuse.

L'AUC pour le L-5-formyl-THF et le 5-methyl-THF étaient 28,4±3,5 mg.min/l après une dose de 25 mg. L'isomère D inactif est présent en plus grande concentration que le L-5-formyl-tétrahydrofolate.

Biotransformation

Le folinate de calcium est un racémique pour lequel la forme L (L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5-formyl-THF) est l'énantiomère actif.

Le produit métabolique majeur de l'acide folinique est l'acide 5-methyl-tétrahydrofolique (5-methyl-THF) qui est majoritairement produit dans le foie et la muqueuse intestinale.

Élimination

La demi-vie d'élimination est de 32 à 35 minutes pour la forme active L et de 352 à 485 minutes pour la forme inactive D.

La demi-vie d'élimination terminale totale des métabolites actifs est d'environ 6 heures (après administration intraveineuse et intramusculaire).

80 à 90% du produit est éliminé par voie urinaire (métabolites inactifs 5 et 10-formyl-tétrahydrofolate), 5 à 8% est éliminé par les selles.

Cette liste est présentée selon la classification par systèmes d'organes, le terme privilégié est MedDRA et par la fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rares (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Des décès ont été reportés chez des patients recevant du folinate de calcium en association avec d'autres agents connus pour être associés à ces troubles. Un rôle contributif du folinate de calcium dans la survenue des cas de SJS/NET ne peut être exclu.

Thérapie combinée avec le 5-fluorouracile

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administration du 5-fluorouracil utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induites par le 5-fluorouracile. Effets indésirables supplémentaires en association avec le 5-fluoro-uracile :

Des décès sont survenus suite à une toxicité gastro-intestinale (surtout mucosites et diarrhées) et suite à une myélosuppression. Chez les patients présentant des diarrhées, une détérioration rapide de l'état clinique peut amener au décès.

Schéma mensuel

Pas d'augmentation d'autres toxicités induites par le 5-fluorouracile (par exemple neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire

Hypersensibilité connue au folinate de calcium ou à l'un des excipients.

Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12.

Lors de l'utilisation du folinate de calcium en association avec le 5-fluorouracile pendant la grossesse ou l'allaitement, se référer à la section 4.6 «Grossesse et allaitement» du Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant du 5-fluorouracile.

Grossesse

Aucune étude clinique adéquate et bien contrôlée n'a été réalisée chez la femme enceinte ou allaitante. Chez l'animal, aucune étude formelle de reprotoxicité n'a été réalisée avec le folinate de calcium.

Il n'existe pas de donnée suggérant des effets nocifs de l'acide folique en cas d'administration pendant la grossesse. Pendant la grossesse, le méthotrexate doit être administré uniquement sur indications strictes et les bénéfices du traitement pour la mère doivent avoir été évalués par rapport aux dangers éventuels pour le fœtus. Si un traitement par méthotrexate ou d'autres antagonistes de l'acide folique est instauré malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'y a pas de limites concernant l'utilisation du folinate de calcium pour diminuer la toxicité ou contrer les effets.

[L'utilisation de 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement ; cela s'applique également à l'utilisation combinée de folinate de calcium et de 5-fluorouracile.]

Veuillez-vous reporter aux résumés des caractéristiques du produit des médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes de l'acide folique [et du 5-fluorouracile].

On ne sait pas si le folinate de calcium ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Si nécessaire, le folinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement conformément aux indications thérapeutiques.

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le surdosage du folinate de calcium. En cas de surdosage, les patients devront recevoir un traitement symptomatique approprié.

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de folinate de calcium significativement plus élevée que la dose recommandée. Cependant, des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile / folinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent être suivies.

Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec un antagoniste de l'acide folinique (par exemple le méthotrexate), l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite ou complétement neutralisée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone :

Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique, éventuellement des concentrations plasmatiques et adaptation, s'il y a lieu, de la posologie de l'antiépileptique pendant la supplémentation folique et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ 5-Fluorouracile, tegafur, capécitabine :

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5-fluorouracile.

Le folinate de calcium doit être uniquement administré par injection intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés suite à l'administration d'acide folinique par voie intrathécale, suite à un surdosage intrathécal en méthotrexate.

Généralités

L'utilisation du folinate de calcium avec du méthotrexate ou du 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.

Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques (inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN tels que hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine) conduisent à des macrocytoses. De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide folinique.

Folinate de calcium /5-fluorouracile

Le folinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes. Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite davantage en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelle que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Folinate de calcium /Méthotrexate

Pour des informations spécifiques sur la réduction de la toxicité du méthotrexate, veuillez-vous référer au RCP du méthotrexate.

Le folinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients qui ont une élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et d'autres toxicités associées au méthotrexate (se référer au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale pré-existante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à l'excrétion retardée du méthotrexate et peut augmenter le besoin de doses plus élevées, ou d'une utilisation plus prolongée du folinate de calcium.

Des doses excessives de folinate de calcium doivent être évitées, puisque cela peut compromettre l'activité antitumorale du méthotrexate, surtout dans les tumeurs SNC où le folinate de calcium s'accumule après des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique également une résistance au sauvetage folinique étant donné que les deux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et le sauvetage folinique augmente, plus l'efficacité du folinate de calcium pour contrecarrer la toxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (par exemple tout médicament pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoires ou des toxicités cliniques sont observées.

Excipients à effet notoire

Dose inférieure à 7 ml (70 mg) :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 3,3 mg (0,14 mmol) de sodium par ml. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict (apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte).