Résumé des caractéristiques du médicament - ATIMOS

Traitement symptomatique continu de l'asthme persistant, modéré à sévère, chez les patients nécessitant la prise quotidienne de bronchodilatateurs; en association avec un traitement anti-inflammatoire continu (glucocorticoïdes inhalés et/ou oraux).

La corticothérapie associée devra être maintenue en prises régulières.

Traitement symptomatique de l'obstruction bronchique au cours de la bronchopneumopathie chronique obstructive.

Le formotérol est un bêta₂-stimulant sélectif. Il exerce un effet bronchodilatateur chez les patients présentant un syndrome respiratoire obstructif réversible. Après inhalation d'une dose unique, l'effet bronchodilatateur apparaît dans un délai de 1 à 3 minutes. Un effet marqué sur la bronchodilatation persiste encore dans les 12 heures suivant l'inhalation. Chez l'Homme, le formotérol a montré son efficacité dans la prévention du bronchospasme induit par la métacholine.

Comme avec les autres substances administrées par voie inhalée, 90 % de la dose de formotérol administrée sont déglutis et absorbés au niveau du tractus gastro-intestinal. Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'administration par voie orale peuvent ainsi être étendues à l'administration par voie inhalée. L'absorption est rapide et complète: après l'inhalation d'une dose thérapeutique (12 mcg) de solution pour inhalation en flacon pressurisé de Atimos chez des asthmatiques, la concentration plasmatique maximale (C_max) en formotérol est atteinte au bout d'environ 15 minutes, c'est-à-dire plus rapidement qu'avec une poudre pour inhalation de formotérol. D'une manière générale, il conviendra de prendre en compte le taux d'absorption lors du remplacement d'une formulation de formotérol par une autre.

L'absorption du formotérol est linéaire après l'inhalation de 12 à 96 μg de fumarate de formotérol dihydraté.

Les doses orales allant jusqu'à 300 mcg de formotérol sont rapidement absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. La concentration plasmatique maximale de la molécule inchangée est atteinte au bout de 30 minutes à 1 heure. Plus de 65 % d'une dose orale de 80 mcg sont absorbés.

La linéarité dose-concentration plasmatique est établie dans l'intervalle de doses administrées par voie orale allant de 20 à 300 μg.

Du fait d'une demi-vie brève, il n'existe pas d'accumulation après administration quotidienne répétée de doses allant de 40-160 mcg. Il n'a pas été mis en évidence de différence significative en fonction du sexe.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 61 à 64 % (albumine: 34 %); il n'a pas été mis en évidence de saturation des sites de fixation aux doses thérapeutiques. Le formotérol est essentiellement métabolisé par glucuronisation directe et est entièrement éliminé. Une autre voie de métabolisation consiste en une O-déméthylation suivie d'une glucuronisation puis élimination complète.

Les iso-enzymes du CYP 450: 2D6, 2C19, 2C9 et 2A6, sont impliqués dans le métabolisme du formotérol, et le risque d'interaction médicamenteuse cinétique reste faible. La cinétique du formotérol n'est pas modifiée après administration unique et répétée, éliminant l'éventualité d'un phénomène d'auto-induction ou inhibition du métabolisme.

L'élimination du formotérol apparaît comme un processus en plusieurs phases interférant sur la demi vie retrouvée en fonction du temps. Au vu des concentrations plasmatiques ou sanguines mesurées 6, 8 ou 12 heures après administration orale, la demi-vie d'élimination est estimée à 2 à 3 heures.

La demi-vie calculée sur la base de l'excrétion rénale entre 3 et 16 heures après l'inhalation est de 5 heures.

La substance active et ses métabolites sont entièrement éliminés, les deux tiers d'une dose orale étant éliminés dans les urines et un tiers dans les selles. Après l'inhalation de formotérol, 6 à 9 % de la dose (en moyenne) sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

La fréquence des réactions indésirables a été classée comme suit: fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000) y compris cas isolés.

Affections hematologiques et du système lymphoïde

Très rares, y compris cas isolés: thrombopénie

Affections cardiaques

Fréquents: palpitations

Peu fréquents: tachycardie, tachyarythmie

Rares: extrasystoles ventriculaires, angor

Très rares, y compris cas isolés: fibrillation auriculaire

Affections gastro-intestinales

Peu fréquents: nausées, dysgueusie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très rares, y compris cas isolés: œdème périphérique

Affections du système immunitaire

Rares: œdème de Quincke

Anomalies des tests et examens d'explorations:

Peu fréquents: augmentation de l'insulinémie, du taux sanguin d'acides gras libres et du taux sanguin de cétones

Rares: augmentation ou diminution de la pression artérielle,

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquents: hypokaliémie, hyperglycémie

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquents: crampes musculaires, myalgies

Affections du système nerveux

Fréquents: tremblement, céphalées

Peu fréquents: agitation, sensations vertigineuses

Très rares, y compris cas isolés: des effets stimulants sur le SNC ont été signalés de façon sporadique après l'inhalation de bêta2-sympathomimétiques; ces effets se manifestent par une hyperexcitabilité. Ils ont essentiellement été observés chez des enfants de moins de 12 ans.

Affections psychiatriques

Très rares, y compris cas isolés: anomalie du comportement, troubles du sommeil, hallucinations

Affections rénales et urinaires

Rares: néphrite

Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales

Fréquents: toux

Peu fréquents: irritation de la gorge

Rares: bronchospasme paradoxal

Très rares, y compris cas isolés: dyspnée, exacerbation de l'asthme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents: prurit, exanthème, hyperhidrose.

Rares: urticaire.

Tremblement, nausées, dysgueusie, irritation de la gorge, hyperhidrose, agitation, maux de tête, sensations vertigineuses et crampes musculaires peuvent disparaître spontanément au bout de 1 à 2 semaines de traitement.

Hypersensibilité (allergie) connue au principe actif ou à l'un de ses excipients.

L'expérience acquise en clinique chez la femme enceinte avec le formotérol est insuffisante. Bien que les études animales n'aient pas mis en évidence d'effets embryotoxiques ou tératogènes, l'utilisation du formotérol pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, ne sera envisagée qu'en cas de nécessité absolue.

En raison de l'effet tocolytique bien connu des bêta2 mimétiques le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement pesé avant d'administrer Atimos dans les jours précédant l'accouchement.

Chez l'animal, le formotérol a été retrouvé dans le lait, mais son passage dans le lait maternel humain n'est pas connu. L'allaitement n'est donc pas recommandé pendant le traitement par formoterol.

Il n'y a pas d'expérience clinique sur les modalités de traitement d'un surdosage, mais les signes cliniques en sont une augmentation des effets agonistes β₂-adrénergiques: nausées, vomissements, céphalées, tremblements, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie et hyperglycémie.

Traitement du surdosage

Surveillance et traitement symptomatique. L'hospitalisation sera envisagée dans les cas graves.

L'emploi de bêta-bloquants cardiosélectifs est envisageable mais avec une extrême prudence du fait du risque de bronchoconstriction qu'ils induisent. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Les médicaments à base de quinidine, disopyramide, procaïnamide, phénothiazines, les antihistaminiques et les antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer un allongement de l'intervalle QT et augmenter le risque de troubles du rythme ventriculaire .

L'administration concomitante d'autres sympathomimétiques peut potentialiser les effets indésirables de Atimos.

L'administration concomitante de formotérol et de théophylline potentialise le risque de survenue d'effets indésirables tels que les troubles du rythme. Les substances ayant une activité sympathomimétique intrinsèque, comme la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine ou l'alcool, peuvent également interférer sur le système de régulation autonome lorsqu'elles sont administrées en même temps que le formotérol.

La prudence est requise en cas d'association simultanée de Atimos avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les antidépresseurs tricycliques, en raison du risque de potentialisation des effets β2-adrénergiques sur le système cardio-vasculaire.

L'administration concomitante des dérivés de la xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques peut potentialiser l'effet hypokaliémiant des béta2-agonistes. L'hypokaliémie favorise le risque d'arythmies cardiaques chez les patients traités par des digitaliques .

Les bêta-bloquants antagonisent les effets béta-stimulants de Atimos et ne devront donc pas, sauf nécessité absolue, être administrés en même temps (y compris sous forme de collyre).

Les posologies recommandées devront être respectées . Le patient devra être informé que si les symptômes ne régressent pas de façon satisfaisante ou si l'état clinique se détériore malgré les doses prescrites, une nouvelle consultation médicale est nécessaire afin de réévaluer la posologie et envisager, si besoin, un traitement additionnel.

Un avis médical urgent est requis en cas d'aggravation rapide ou brutale de l'asthme car le pronostic vital peut être engagé à cours terme.

L'utilisation de doses unitaires ou quotidiennes significativement plus élevées que celles préconisées devra être évitée en raison de la possibilité d'un retentissement délétère au niveau cardiaque (arythmies, augmentation de la pression artérielle) et de l'apparition de troubles électrolytiques.

En l'absence d'expérience clinique suffisante, Atimos n'est pas recommandé chez l'enfant.

Pathologies associées:

Atimos sera utilisé avec prudence et dans le respect de ses indications chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, une sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, une cardiomyopathie obstructive, un allongement de l'intervalle QT, qu'il soit congénital ou iatrogène (QTc > 0,44 secondes), une thyréotoxicose, une cardiopathie grave, en particulier infarctus du myocarde, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque congestive, une vasculopathie oblitérante, en particulier artériosclérose, hypertension artérielle systémique ou anévrisme, une hyperthyroïdie, un diabète réfractaire ou un phéochromocytome.

Chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque à type de tachycardie et/ou d'arythmie, Atimos sera utilisé avec des précautions particulières (par exemple monitoring).

L'inhalation de fortes doses de formotérol peut provoquer une augmentation de la glycémie. Celle-ci devra donc être étroitement surveillée chez les sujets diabétiques.

Atimos ne devra pas être administrée dans les 12 heures minimum précédent une anesthésie aux anesthésiques halogénés.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec tout médicament administré par voie inhalée, un bronchospasme paradoxal est possible, dans de rares cas. Le traitement devra alors être immédiatement interrompu et la conduite thérapeutique devra être réévaluée par le médecin.

Hypokaliémie

Le formotérol est susceptible d'induire une baisse de la kaliémie plus importante que les β₂-sympathomimétiques de courte durée d'action (tel que le salbutamol). Chez les sujets présentant des taux plasmatiques de potassium initialement faibles ou des facteurs de risques associés, la kaliémie sera dosée régulièrement. Cette recommandation vaut même en l'absence d'antécédent d'hypokaliémie lors de traitements antérieurs. Une supplémentation en potassium devra être envisagée si besoin.

Les risques liés à une hypokaliémie sont majorés chez les sujets présentant un asthme sévère et recevant des traitements concomitants à base de théophylline ou ses dérivés, des corticoïdes et/ou des diurétiques. Le retentissement des digitaliques est accentué par la baisse de la kaliémie.

L'hypoxie pouvant survenir au cours de l'asthme aigu sévère majore les risques liés à une hypokaliémie associée.