Résumé des caractéristiques du médicament - FUMARATE DE FORMOTEROL

Traitement symptomatique continu de l'asthme

chez des patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta2 agonistes à action rapide et de courte durée,

et/ou en cas de symptômes nocturnes, en association avec un traitement anti-inflammatoire continu comme les corticoïdes inhalés.

Traitement préventif de l'asthme induit par l'effort.

N.B.: le formotérol n'est pas un traitement de la crise d'asthme. En cas de crise d'asthme, utiliser un bêta2 mimétique d'action rapide et de courte durée par voie inhalée ou en fonction de la gravité par voie injectable.

Traitement symptomatique de l'obstruction bronchique au cours de la bronchopneumopathie chronique obstructive.

Cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chez qui il a été mis en évidence une mauvaise synchronisation main/poumon nécessaire pour une utilisation correcte des aérosols doseurs classiques sans chambre d'inhalation.

Après inhalation, le formotérol exerce une action stimulante sur les récepteurs bêta2 du muscle lisse bronchique.

Après inhalation d'une dose unique il entraîne une bronchodilatation rapide (1 à 3 minutes), maximum en 2 heures persistant environ 12 heures.

Le formotérol agissant localement au niveau du poumon, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. Aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques du formotérol, après inhalation, sont inférieures aux limites de sensibilité des méthodes d'analyse.

Absorption

Le formotérol est rapidement absorbé après inhalation. Les pics plasmatiques sont atteints 5 à 10 minutes environ après l'inhalation. Il est probable que la majeure partie du formotérol administré soit dégluti et donc absorbé au niveau du tractus digestif.

Distribution et métabolisme

La liaison aux protéines plasmatiques est de 61 à 64 % (albumine: 34 %).

Le formotérol est essentiellement métabolisé par glucuronisation directe et est entièrement éliminé. Une autre voie de métabolisation consiste en une O-déméthylation suivie d'une glucuronisation puis élimination complète.

L'enzyme responsable de l'O-déméthylation n'a pas été identifiée. La clairance plasmatique totale et le volume de distribution n'ont pas été déterminés.

Elimination

La substance active et ses métabolites sont entièrement éliminés, les deux tiers d'une dose orale étant éliminés dans les urines et un tiers dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

La majeure partie d'une dose de formotérol est éliminée par métabolisation. Après inhalation, 6 à 9 % de la dose (en moyenne) sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Près de 20 % d'une dose intraveineuse sont excrétés sous forme intacte dans les urines. La demi-vie terminale après inhalation est estimée à 17 heures.

Populations spécifiques:

Le retentissement d'une diminution de la fonction rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du formotérol chez le sujet âgé n'est pas connu. Compte-tenu du métabolisme essentiellement hépatique du formotérol une diminution de l'exposition systémique est attendue chez les patients insuffisants hépatiques sévères.

Exacerbations sévères

Des études cliniques contrôlées contre placebo, menées pendant au moins 4 semaines, ont montré une augmentation de l'incidence des exacerbations sévères dans le groupe traité par Fumarate de formotérol (0,9 % pour une dose de 10 à 12 µg 2 fois/j - 1,9 % pour une dose de 24 µg 2 fois/j) par rapport au groupe de patients sous placebo (0,3 %).

Expérience clinique chez l'adolescent et l'adulte:

Dans 2 études pivot contrôlées menées pour l'enregistrement aux Etats-Unis, incluant un effectif total de 1095 patients de 12 ans et plus, des exacerbations sévères (aggravation aiguë de l'asthme menant à l'hospitalisation) sont survenues plus fréquemment dans le groupe de patients sous Fumarate de formotérol 24 µg 2 fois/j (9/271 - 3,3 %) que dans le groupe de patients sous Fumarate de formotérol 12 µg 2 fois/j (1/275 -0.4 %), le groupe placebo (2/277 - 0,7 %) ou le groupe salbutamol (2/272 - 0,7 %). Les patients ne recevaient pas de traitement corticoïdes concomitants.

Une étude complémentaire a été ensuite menée chez 2085 patients afin de comparer la survenue d'événements indésirables graves liés à l'asthme dans chacun des groupes (faible et forte dose de Fumarate de formotérol). Les résultats de cette étude de 16 semaines n'ont pas montré de relation dose-effet. Le pourcentage de patients ayant présenté des exacerbations sévères dans cette étude a été un peu plus élevé dans le groupe Fumarate de formotérol que dans le groupe placebo (pour les 3 groupes traités en double aveugle: Fumarate de formotérol 24 µg 2 fois/j (2/527 - 0,4 %), Fumarate de formotérol 12 µg 2 fois/j (3/527 -0.6 %) et placebo (1/514 - 0,2 %) et pour le groupe traité en ouvert: Fumarate de formotérol 12 µg 2 fois/j et jusqu'à 2 inhalations supplémentaires (1/517 - 0,2 %).

Expérience clinique chez l'enfant de plus de 5 ans

La tolérance de Fumarate de formotérol 12 µg 2 fois/j versus 24 µg 2 fois/j et le placebo a été évaluée dans une large étude clinique multicentrique, randomisée en double aveugle, de 52 semaines incluant 518 enfants asthmatiques (5 à 12 ans) nécessitant un traitement quotidien par bronchodilatateur et anti-inflammatoire. Les enfants sous Fumarate de formotérol 24 µg 2 fois/j (11/271 - 6,4 %) et Fumarate de formotérol 12 µg 2 fois/j (8/171 - 4,7 %) ont eu plus d'exacerbations sévères que les enfants sous placebo (0/176 - 0 %).

Les effets indésirables sont rangés par fréquence, du plus fréquent au moins fréquent, selon les critères suivants: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1000 et <1/100), rare (≥1/10.000 et <1/1000), très rare (<1/10.000), cas isolés inclus.

Troubles du système immunitaire:

Très rare: réaction d'hypersensibilité (incluant hypotension, urticaire, œdème angioneurotique, prurit, exanthème, réactions cutanées)

Troubles psychiatriques:

Peu fréquent: agitation, anxiété, nervosité, insomnie

Troubles du système nerveux:

Fréquent: céphalées, tremblements

Peu fréquent: sensations vertigineuses, dysgueusie

Troubles cardiaques:

Fréquent: palpitations

Peu fréquent: tachycardie

Allongement de l'intervalle QT (fréquence indéterminée)

Très rare: œdèmes périphériques

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Rare: bronchospasme, irritation de la gorge (avec toux et enrouement)

Troubles gastro-intestinaux:

Très rare: nausées

Troubles musculo-squelettiques et des tissus annexes:

Peu fréquent: crampes musculaires, myalgies

Troubles du métabolisme et de la nutrition: hypokaliémie, hyperglycémie (fréquence indéterminée)

Antécédent d'allergie au formotérol ou à l'un des composants.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de donnés cliniques pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du formotérol lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation du formotérol ne sera envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Le formotérol administré par voie orale peut être retrouvé dans le lait maternel. Le retentissement de ce passage chez le nouveau-né n'est pas connu.

La répétition abusive des inhalations peut favoriser l'apparition des effets indésirables tel que tremblements, tachycardie, trouble du rythme, céphalées, nausées, hypokaliémie, hyperglycémie, variation tensionnelle.

Conduite à tenir: traitement symptomatique des troubles.

Un traitement concomitant avec d'autres agents sympathomimétiques tels que les autres β2-sympathomimétiques ou l'éphédrine peut potentialiser les effets indésirables et nécessiter une diminution de la dose de Fumarate de formotérol.

Un traitement concomitant par dérivés xanthiques, stéroïdes ou diurétiques tels que les thiazidiques ou les diurétiques de l'anse, peut potentialiser le risque d'effet indésirable rare d'hypokaliémie des β2-agonistes.

Il existe un risque théorique qu'un traitement concomitant avec d'autres substances connues pour prolonger l'intervalle QTc puisse entraîner une interaction pharmacodynamique avec le formotérol et augmenter le risque potentiel d'arythmie ventriculaire. Ces substances peuvent être, par exemple, certains antihistaminiques (comme la terfénadine, l'astémizole, la mizolastine) certains antiarythmiques (comme la quinidine, le disopyramide, le procainamide), l'érythromycine et les antidépresseurs tricycliques.

Le risque d'arythmie est augmenté chez les patients recevant un anesthésique volatil halogéné.

Les β-bloquants non cardioselectifs peuvent diminuer ou inhiber l'effet du formotérol. Fumarate de formotérol ne doit donc pas être utilisé en même temps que les β-bloquants non cardiosélectifs (même en collyres), sauf si nécessité absolue.

Le formotérol est un bronchodilatateur de longue durée d'action.

Il ne constitue pas le traitement de la crise d'asthme et doit être réservé au traitement continu de fond. Si en dépit d'un traitement bien conduit une dyspnée paroxystique survient, il sera recommandé au patient de recourir à un bronchodilatateur bêta2 mimétique par voie inhalée d'action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes. Le médecin devra l'informer qu'une consultation médicale immédiate est nécessaire si le soulagement habituellement obtenu n'est pas rapidement observé après inhalation du bronchodilatateur de courte durée d'action.

Si un patient développe en quelques jours une augmentation rapide de sa consommation en bronchodilatateur bêta2 mimétiques d'action rapide et de courte durée par voie inhalée, on doit craindre (surtout si les valeurs du débitmètre de pointe s'abaissent et/ou deviennent irrégulières) une décompensation de sa maladie et la possibilité d'une évolution vers un état de mal asthmatique.

Le médecin devra donc prévenir le patient de la nécessité dans ce cas, d'une consultation immédiate, sans avoir au préalable dépassé les doses maximales prescrites. La conduite thérapeutique devra alors être réévaluée.

Chez les patients asthmatiques adultes, l'association à un traitement anti-inflammatoire continu doit être envisagée dès qu'il est nécessaire de recourir plus de 1 fois par semaine aux bêta2 mimétiques. Le formotérol, indiqué en traitement continu chez des patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta 2 mimétiques et/ou en cas d'asthme nocturne, doit être associé à un traitement anti-inflammatoire continu comme les corticoïdes par voie inhalée et ne doit en aucun cas s'y substituer.

Le patient doit, par ailleurs, être averti que l'amélioration de son état clinique ne doit pas conduire à une modification de son traitement, en particulier à l'arrêt de la corticothérapie par voie inhalée sans avis médical.

La dose maximale journalière préconisée ne doit pas être dépassée. La sécurité à long terme d'un traitement quotidien à des doses supérieures à 48 mcg par jour chez les adultes asthmatiques, 24 mcg par jour chez les enfants asthmatiques et 24 mcg par jour chez les patients atteints de BPCO, n'a pas été établie.

Bronchospasme paradoxal: comme avec tout produit inhalé la possibilité d'un bronchospasme doit être prise en compte. Dans ce cas, il conviendra d'arrêter le traitement et de prescrire d'autres thérapeutiques ou d'autres formes d'administration.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

Précautions d'emploi

En cas d'infection bronchique ou de bronchorrhée abondante, un traitement approprié est nécessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produit dans les voies respiratoires.

Le formotérol devra être administré avec prudence en cas d'hyperthyroïdie, de phéochromocytome, ou chez les patients atteints d'insuffisance coronarienne, cardiopathie ischémique, de troubles du rythme, d'insuffisance cardiaque sévère, de cardiomyopathie obstructive, ou de toute affection cardiaque, d'hypertension artérielle sévère non contrôlée.

Le formotérol peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc. La prudence est recommandée chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc et chez les patients traités avec des médicaments ayant un effet sur l'intervalle QTc .

En raison des effets hyperglycémiants des β2-sympathomimétiques, une surveillance accrue de la glycémie est conseillée en début de traitement chez les patients diabétiques.

Le traitement par β2-sympathomimétiques peut entraîner une hypokaliémie potentiellement grave. Une prudence particulière est conseillée dans l'asthme aigu sévère, car les risques associés peuvent être augmentés par l'hypoxie. L'effet hypokaliémiant peut être potentialisé par l'administration concomitante de dérivés xanthiques, de stéroïdes et de diurétiques. Dans ces situations, il convient donc de surveiller la kaliémie.

Le formotérol ne doit pas être administré chez l'enfant de moins de 5 ans en l'absence d'études cliniques.

Cette spécialité n'est pas adaptée aux enfants dont le débit inspiratoire est inférieur à 16 litres par minute en raison de l'aspiration inefficace de la poudre à travers le dispositif.