Résumé des caractéristiques du médicament - FORMOTEROL

Traitement symptomatique continu de l'asthme

- chez des patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta2 agonistes à action rapide et de courte durée,

- et/ou en cas de symptômes nocturnes,

en association avec un traitement anti-inflammatoire continu comme les corticoïdes inhalés.

Traitement préventif de l'asthme induit par l'effort.

N.B. :le formotérol n'est pas un traitement de la crise d'asthme. En cas de crise d'asthme, utiliser un bêta2 mimétique d'action rapide de courte durée par voie inhalée ou en fonction de la gravité par voie injectable.

Traitement symptomatique de l'obstruction bronchique au cours de la bronchopneumopathie chronique obstructive.

Cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chez qui il a été mis en évidence une mauvaise synchronisation main/poumon nécessaire pour une utilisation correcte des aérosols doseurs classiques sans chambre d'inhalation.

Le formotérol est un stimulant bêta‑2 sélectif puissant. Après inhalation, il exerce un effet bronchodilatateur grâce à une action stimulante sur les récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique chez les patients présentant une obstruction des voies aériennes réversible.

Après inhalation d'une dose unique il entraîne une bronchodilatation rapide (1 à 3 minutes), maximum en 2 heures, persistant environ 12 heures. Aux doses thérapeutiques, les effets cardiovasculaires sont minimes et occasionnels.

Le formotérol inhibe la libération de l'histamine et des leucotriènes à partir des cellules pulmonaires humaines sensibilisées passivement. Des expérimentations animales ont mis en évidence certaines propriétés anti-inflammatoires, telles une inhibition de l'œdème et de l'accumulation de cellules inflammatoires.

Chez l'Homme, le formotérol a montré son efficacité dans la prévention du bronchospasme induit par les allergènes inhalés, l'exercice physique, l'air froid, l'histamine ou la méthacholine.

Chez des patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive, le formotérol aux doses de 12 ou 24 mcg à raison de 2 fois par jour a permis d'obtenir un effet bronchodilatateur rapide chez les patients souffrant d'une BPCO stable qui persistait plus de 12 heures. Il a été montré que la qualité de vie de ces patients était améliorée par le traitement (St George Respiratory Questionnaire).

Le formotérol agissant localement au niveau du poumon, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. Aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques du formotérol, après inhalation, sont inférieures aux limites de sensibilité des méthodes d'analyse.

Absorption

Le formotérol est rapidement absorbé après inhalation. Les pics plasmatiques sont atteints 10 minutes environ après l'inhalation. Il est probable que la majeure partie du formotérol administré soit dégluti et donc absorbé au niveau du tractus digestif.

Distribution et biotransformation

La liaison aux protéines plasmatiques est de 61 à 64 % (albumine: 34 %).Le formotérol est essentiellement métabolisé par glucuronisation directe et est entièrement éliminé. Une autre voie de métabolisation consiste en une O-déméthylation suivie d'une glucuronisation puis élimination complète. Plusieurs enzymes sont responsables de la glucuronisation et de l'O-déméthylation du formotérol suggérant ainsi un faible risque d'interaction médicamenteuse due à l'inhibition d'une isoenzyme spécifique impliquée dans le métabolisme du formotérol.

Aux doses thérapeutiques, le formotérol n'inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450.

La clairance plasmatique totale et le volume de distribution n'ont pas été déterminés.

Élimination

La substance active et ses métabolites sont entièrement éliminés, les deux tiers d'une dose orale étant éliminés dans les urines et un tiers dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

La majeure partie d'une dose de formotérol est éliminée par métabolisation. Après inhalation, 6 à 9 % de la dose (en moyenne) sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Près de 20 % d'une dose intraveineuse sont excrétés sous forme intacte dans les urines. La demi-vie terminale après inhalation est estimée à 17 heures.

Populations spécifiques

Le retentissement d'une diminution de la fonction rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du formotérol chez le sujet âgé n'est pas connu. Compte-tenu du métabolisme essentiellement hépatique du formotérol, une diminution de l'exposition systémique est attendue chez les patients insuffisants hépatiques sévères.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour les bêta-2 agonistes, tels que les tremblements et les palpitations, sont plutôt modérés et disparaissent après quelques jours de traitement.

L'excipient contenu dans cette spécialité, le lactose, peut contenir de petites quantités de protéines de lait, pouvant être à l'origine de réactions allergiques chez les sujets allergiques aux protéines de lait.

Exacerbations sévères de l'asthme:

Des études cliniques contrôlées contre placebo, conduites en utilisant une spécialité à base de formotérol pendant au moins 4 semaines, ont montré une augmentation de l'incidence des exacerbations sévères dans le groupe traité par le formotérol (0,9 % pour une dose de 10 à 12 µg 2 fois/j - 1,9 % pour une dose de 24 µg 2 fois/j) par rapport au groupe de patients sous placebo (0,3 %).

Expérience clinique chez l'adolescent et l'adulte:

Dans 2 études pivot contrôlées menées avec une autre spécialité à base de formoterol pour l'enregistrement aux Etats-Unis et incluant un effectif total de 1095 patients de 12 ans et plus, des exacerbations sévères (aggravation aiguë de l'asthme menant à l'hospitalisation) sont survenues plus fréquemment dans le groupe de patients sous formotérol 24 µg 2 fois/j (9/271 - 3,3 %) que dans le groupe de patients sous formotérol 12 µg 2 fois/j (1/275 - 0.4 %), le groupe placebo (2/277 - 0,7 %) ou le groupe salbutamol (2/272 - 0,7 %). Les patients ne recevaient pas de traitement corticoïdes concomitants.

Une étude complémentaire a été ensuite menée avec cette autre spécialité à base de formotérol chez 2085 patients afin de comparer la survenue d'événements indésirables graves liés à l'asthme dans chacun des groupes (faible et forte dose de formotérol). Les résultats de cette étude de 16 semaines n'ont pas montré de relation dose-effet. Le pourcentage de patients ayant présenté des exacerbations sévères dans cette étude a été un peu plus élevé dans le groupe formotérol que dans le groupe placebo (pour les 3 groupes traités en double aveugle : formotérol 24 µg 2 fois/j (2/527 - 0,4 %), formotérol 12 µg 2 fois/j (3/527 - 0.6 %) et placebo (1/514 - 0,2 %) et pour le groupe traité en ouvert : formotérol 12 µg 2 fois/j et jusqu'à 2 inhalations supplémentaires (1/517 - 0,2 %).

Expérience clinique chez l'enfant de plus de 5 ans

La tolérance d'une spécialité à base de formotérol 12 µg 2 fois/j comparé à 24 µg 2 fois/j et au placebo a été évaluée dans une large étude clinique multicentrique, randomisée en double aveugle, de 52 semaines incluant 518 enfants asthmatiques (5 à 12 ans) nécessitant un traitement quotidien par bronchodilatateur et anti-inflammatoire. Les enfants sous formotérol 24 µg 2 fois/j (11/271 - 6,4 %) et formotérol 12 µg 2 fois/j (8/171 - 4,7 %) ont eu plus d'exacerbations sévères que les enfants sous placebo (0/176 - 0 %).

FORMOTEROL EG n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans en raison de l'absence de données cliniques suffisantes pour cette population.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par fréquence, du plus fréquent au moins fréquent, selon les critères suivants : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1000 et <1/100), rare (≥1/10.000 et <1/1000), très rare (<1/10.000), cas isolés inclus.

Tableau 1. Effets indésirables issus des études cliniques et provenant d'autres sources

Tableau 2. Effets indésirables rapportés de façon spontanée ou dans la littérature (fréquence indéterminée)

Hypersensibilité (allergie) au formotérol ou au lactose contenant de faibles quantités de protéines du

lait.

Femmes en âge de procréer

Il n'existe pas de recommandation particulière concernant les femmes en âge de procréer.

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de formotérol chez la femme enceinte sont limitées. Un nombre limité d'études chez l'animal ne montre pas d'effets nocifs directs ou indirects de formotérol en termes de toxicité sur la reproduction .

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de donnés cliniques pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du formotérol lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Dans les études effectuées chez l'animal, l'utilisation de formotérol a provoqué des pertes embryonnaires lors de la nidation, a réduit la survie postnatale précoce et le poids à la naissance. Ces effets sont apparus pour des expositions systémiques nettement supérieures à celles atteintes aux posologies recommandées chez l'Homme.

Le formotérol, comme d'autres stimulants bêta‑2 adrénergiques, peut inhiber les contractions en fin de grossesse, en raison de son effet relaxant sur la musculature utérine lisse.

Quel que soit le stade de la grossesse, un traitement par FORMOTEROL BIOGARAN, peut être envisagé s'il est nécessaire pour obtenir le contrôle de l'asthme et si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus. Le risque potentiel d'utilisation chez l'homme n'est pas connu.

Allaitement

Les données concernant l'utilisation de formotérol chez la femme en période d'allaitement sont limitées. Chez l'Homme, le passage du formotérol dans le lait maternel n'est pas connu. Le formotérol a été retrouvé en petites quantités dans le lait de rates allaitantes . En conséquence et en raison du passage de nombreuses substances dans le lait maternel, l'utilisation de FORMOTEROL BIOGARAN au cours de l'allaitement ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque encouru par l'enfant.

Fertilité

Chez l'Homme, il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet du formotérol sur la fertilité. Aucune altération de la fertilité n'a été observée dans des études menées chez des rats mâles et femelles .

Symptômes

L'expérience clinique de prise en charge d'un surdosage est limitée. Un surdosage de FORMOTEROL BIOGARAN risque d'entraîner les effets indésirables typiquement associés aux bêta‑2 mimétiques : céphalées, tremblements, palpitations. Dans des cas isolés, les événements suivants ont été rapportés : tachycardie, allongement de l'intervalle QTc, trouble du rythme (dont les arythmies ventriculaires), acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie, variation tensionnelle, hypertension, nausées et vomissements. Dans ces cas, un traitement d'appoint symptomatique est indiqué.

Traitement

Une surveillance est indiquée et un traitement d'appoint symptomatique doit être prescrit si nécessaire. Dans les cas les plus sévères, le patient pourra être hospitalisé.

Le recours à des bêta‑bloquants cardiosélectifs peut être envisagé mais uniquement sous surveillance médicale et avec prudence, l'utilisation de bêta‑bloquants pouvant provoquer un bronchospasme. La kaliémie doit être surveillée.

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été conduite avec le formotérol.

Un traitement concomitant avec d'autres agents sympathomimétiques tels que les autres béta-2 mimétiques ou l'éphédrine peut potentialiser les effets indésirables de FORMOTEROL MYLAN et nécessiter une diminution de la dose.

Un traitement concomitant par dérivés xanthiques, corticostéroïdes ou diurétiques tels que les thiazidiques ou les diurétiques de l'anse, peut potentialiser le risque d'effet indésirable rare d'hypokaliémie des béta-2 agonistes . L'hypokaliémie est un facteur favorisant de l'arythmie cardiaque chez les patients traités par des glycosides digitaliques.

L'utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux peut augmenter les effets hyperglycémiants.

Il existe un risque théorique qu'un traitement concomitant avec d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc, entraîne une interaction pharmacodynamique avec le formotérol et augmente le risque potentiel d'arythmie ventriculaire . En effet, l'action d'agonistes adrénergiques sur le système cardiovasculaire peut être potentialisée par exemple par les substances suivantes : certains antihistaminiques (comme la terfénadine, l'astémizole, la mizolastine) certains antiarythmiques (comme la quinidine, le disopyramide, le procainamide), les phénothiazines, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les macrolides (par exemple l'érythromycine) et les antidépresseurs tricycliques.

La prudence est recommandée lorsque le formotérol est administré chez les patients traités (ou ayant été traités durant les 14 derniers jours) avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase ou des anti‑dépresseurs tricycliques, car l'action des stimulants β2‑adrénergiques sur le système cardiovasculaire peut être potentialisée.

Par ailleurs, la lévodopa, la lévothyroxine, l'oxytocine et l'alcool peuvent altérer la tolérance cardiaque vis‑à‑vis des β2-sympathomimétiques.

Le risque d'arythmie est augmenté chez les patients recevant de façon concomitante une anesthésie avec des hydrocarbures halogénés.

Les effets du formotérol sur la bronchodilatation peuvent être augmentés par des médicaments anticholinergiques.

Les β‑bloquants peuvent diminuer ou inhiber l'effet de FORMOTEROL MYLAN. FORMOTEROL MYLAN ne doit donc pas être utilisé en même temps que les β-bloquants (même en collyres), sauf en cas de nécessité absolue.

Le formotérol est un bronchodilatateur de longue durée d'action.

Mortalité liée à l'asthme

Dans une étude clinique menée avec le salmétérol, un autre bêta-2 agoniste de longue durée d'action, il a été observé un taux plus élevé de décès dus à l'asthme chez les patients traités avec salmétérol (13/13, 176) comparés aux patients du groupe placebo (3/13, 179). Aucune étude spécifique n'a été menée pour déterminer si le taux de décès liés à l'asthme était augmenté chez les patients traités avec formotérol.

Il ne constitue pas le traitement de la crise d'asthme et doit être réservé au traitement continu de fond. Si en dépit d'un traitement bien conduit une dyspnée paroxystique survient, il sera recommandé au patient de recourir à un bronchodilatateur bêta‑2 mimétique par voie inhalée d'action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes. Le médecin devra l'informer qu'une consultation médicale immédiate est nécessaire si le soulagement habituellement obtenu n'est pas rapidement observé après inhalation du bronchodilatateur de courte durée d'action.

Si un patient développe en quelques jours une augmentation rapide de sa consommation en bronchodilatateurs bêta‑2 mimétiques d'action rapide et de courte durée par voie inhalée, on doit craindre (surtout si les valeurs du débitmètre de pointe s'abaissent et/ou deviennent irrégulières) une décompensation de sa maladie et la possibilité d'une évolution vers un état de mal asthmatique.

Le médecin devra donc prévenir le patient de la nécessité dans ce cas, d'une consultation immédiate, sans avoir au préalable dépassé les doses maximales prescrites. La conduite thérapeutique devra alors être réévaluée.

Dose recommandée

La dose de FORMOTEROL BIOGARAN doit être adaptée aux besoins de chaque patient et doit toujours être la plus faible dose permettant d'atteindre l'objectif thérapeutique. Cette dose ne devra jamais dépasser la dose maximale quotidienne recommandée .

La sécurité à long terme d'un traitement quotidien à des doses supérieures à 48 mcg par jour chez les adultes asthmatiques, 24 mcg par jour chez les enfants asthmatiques et 24 mcg par jour chez les patients atteints de BPCO, n'a pas été établie.

Nécessité d'un traitement anti-inflammatoire concomitant dans l'asthme

FORMOTEROL BIOGARAN ne doit pas être utilisé (et n'est pas suffisant) en tant que traitement de première intention dans l'asthme.

Chez les patients asthmatiques adultes, l'association à un traitement anti-inflammatoire continu doit être envisagée dès qu'il est nécessaire de recourir plus de 1 fois par semaine aux bêta‑2 mimétiques. Le formotérol, indiqué en traitement continu chez des patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta 2 mimétiques et/ou en cas d'asthme nocturne, doit être associé à un traitement anti-inflammatoire continu comme les corticoïdes par voie inhalée et ne doit en aucun cas s'y substituer.

Chez les patients asthmatiques, il est recommandé de toujours prescrire FORMOTEROL BIOGARAN, un bêta‑2 agoniste de longue durée d'action, en association avec un traitement de fond par corticoïde inhalé chez les patients non contrôlés par les corticoïdes inhalés seuls ou lorsque la sévérité de la maladie implique de débuter un traitement à la fois avec un bêta‑2 agoniste de longue durée d'action et un corticoïde inhalés. Bien que FORMOTEROL BIOGARAN, puisse être introduit en tant que traitement additionnel quand les corticoïdes inhalés ne suffisent plus pour contrôler les symptômes de l'asthme, FORMOTEROL BIOGARAN, ne doit pas être initié chez un patient si une exacerbation sévère est en cours ou si l'asthme s'est aggravé de façon significative et/ou subite.

Pour les enfants âgés de 6 à 12 ans, le traitement par une association fixe d'un corticoïde inhalé et d'un bêta‑2 mimétique à longue durée d'action est recommandée, sauf dans les cas où les produits doivent être pris séparément .

FORMOTEROL BIOGARAN, ne doit pas être associé à un autre bêta‑2 mimétique de longue durée d'action.

Lorsque FORMOTEROL BIOGARAN, est prescrit, les patients doivent être examinés pour évaluer leur traitement anti-inflammatoire.

Le patient doit être informé sur la nécessité de poursuivre à l'identique le traitement anti-inflammatoire après introduction de FORMOTEROL BIOGARAN, et ceci même si les symptômes s'améliorent.

Si les symptômes persistent, ou s'il est nécessaire d'intensifier le traitement par bêta‑2 mimétiques, cela traduit une aggravation de l'asthme et justifie une réévaluation du traitement de fond.

Lorsque les symptômes de l'asthme sont contrôlés, il doit être envisagé de réduire progressivement les doses de FORMOTEROL BIOGARAN, Il est important de surveiller régulièrement ces patients chez qui les doses seront progressivement diminuées. La dose minimale efficace de FORMOTEROL BIOGARAN, devra être utilisée.

Asthme - Exacerbations

Des études cliniques réalisées avec formotérol, ont suggéré que la fréquence de survenue d'exacerbations sévères d'asthme était augmentée chez les patients traités avec formotérol, comparés aux patients ayant reçu un placebo, particulièrement chez les patients âgés de 6 à 12 ans . Ces études ne permettent pas une quantification précise des différences de fréquence de survenue des exacerbations sévères d'asthme entre les groupes de traitement.

Le médecin doit réévaluer le traitement de l'asthme si les symptômes persistent, ou si le nombre requis de doses de FORMOTEROL BIOGARAN, augmente, puisque ceci indique généralement une aggravation de la maladie sous-jacente.

Le recours fréquent (plusieurs fois par semaine) au traitement prophylactique (par exemple, corticostéroïdes et bêta‑2 mimétiques de longue durée d'action) pour la prévention de l'asthme induit par l'effort malgré un traitement de fond adapté, peut être le signe d'un contrôle non-optimal de l'asthme. Il est alors nécessaire de revoir le traitement et d'évaluer son observance.

FORMOTEROL BIOGARAN, ne doit pas être utilisé pour soulager les symptômes d'une crise d'asthme. En cas de crise d'asthme aiguë, un agoniste bêta‑2 de courte durée d'action doit être utilisé. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin rapidement pour rechercher une solution thérapeutique si leur asthme se détériore soudainement.

Bronchospasme paradoxal: comme avec tout produit inhalé la possibilité d'un bronchospasme doit être prise en compte. Dans ce cas, il conviendra d'arrêter immédiatement le traitement et de prescrire d'autres thérapeutiques ou d'autres formes d'administration.

Ce médicament contient du lactose monohydraté (moins de 500 mcg par dose délivrée). En général, cette quantité est sans inconvénient chez les patients intolérants au lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). De plus, le lactose peut contenir des traces de protéines de lait pouvant déclencher des réactions allergiques chez les patients allergiques aux protéines de lait.

Précautions d'emploi

En cas d'infection bronchique ou de bronchorrhée abondante, un traitement approprié est nécessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produit dans les voies respiratoires.

Le formotérol devra être administré sous surveillance médicale étroite, notamment concernant les doses maximales, en cas d'hyperthyroïdie, de phéochromocytome, ou chez les patients atteints d'insuffisance coronarienne, de cardiopathie ischémique, de troubles du rythme (particulièrement bloc auriculo‑ventriculaire du 3^éme degré et tachyarythmies), d'insuffisance cardiaque sévère, de cardiomyopathie hypertrophique obstructive, de décompensation cardiaque sévère, de sténose aortique sous‑valvulaire idiopathique ou de toute affection cardiaque, d'hypertension artérielle sévère, d'anévrisme, ou de thyréotoxicose.

Le formotérol peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc. La prudence est recommandée chez les patients présentant ou ayant un risque d'allongement de l'intervalle QTc (QTc > 0,44 sec) et chez les patients traités avec des médicaments ayant un effet sur l'intervalle QTc .

En raison des effets hyperglycémiants des bêta‑2 sympathomimétiques, tel que FORMOTEROL BIOGARAN, une surveillance accrue de la glycémie est conseillée en début de traitement chez les patients diabétiques.

Hypokaliémie : Le traitement par un bêta‑2 agoniste tel que FORMOTEROL BIOGARAN peut entraîner une hypokaliémie potentiellement grave. L'hypokaliémie peut augmenter le risque de survenue d'arythmie cardiaque.

Une prudence particulière est conseillée dans l'asthme aigu sévère, car les risques associés à l'hypokaliémie peuvent être augmentés par l'hypoxie. L'effet hypokaliémiant peut être potentialisé par l'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticoïdes et de diurétiques. Dans ces situations, il convient donc de surveiller la kaliémie.

Erreur de voie d'administration

Des cas de patients ayant avalé par erreur des gélules de formotérol, au lieu de placer ces gélules dans le dispositif d'inhalation, ont été rapportés. Dans la majorité des cas, ces ingestions n'ont pas entraîné d'effets secondaires. Les professionnels de santé doivent informer le patient de la façon correcte d'utiliser l'inhalateur de FORMOTEROL BIOGARAN, . Si un patient traité par FORMOTEROL BIOGARAN, ne présente pas d'amélioration au niveau respiratoire, le professionnel de santé doit demander à ce patient comment il utilise l'inhalateur de FORMOTEROL BIOGARAN.

Population pédiatrique : enfants de moins de 6 ans

Le formotérol ne doit pas être administré chez l'enfant de moins de 6 ans en l'absence de données cliniques suffisantes dans cette classe d'âge.

Cette spécialité n'est pas adaptée aux enfants dont le débit inspiratoire est inférieur à 16 litres par minute en raison de l'aspiration inefficace de la poudre à travers le dispositif.