Résumé des caractéristiques du médicament - DEFIRIN

Traitement du diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible.

Etude du pouvoir de concentration du rein.

H: hormones hypophysaires et analogues

La desmopressine est un peptide de synthèse analogue de l'hormone antidiurétique naturelle, l'arginine-vasopressine.

Par rapport à l'hormone naturelle, la desmopressine se caractérise par une activité antidiurétique augmentée et prolongée, alors que son activité vasopressive est réduite. Après injection d'une dose de 1 à 4 μg par voie intraveineuse, la réponse antidiurétique est précoce (15 à 30 minutes) et dure de 5 à 20 heures selon la dose.

A dose plus élevée (0,3 à 0,4 μg/kg de poids corporel), la desmopressine entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du facteur VIII et du facteur Willebrand d'environ trois à quatre fois leur taux de base, ainsi qu'une libération de l'activateur tissulaire de plasminogène.

Une diminution progressive de la quantité de facteur VIII libérée est mise en évidence lors de la répétition des doses toutes les 12 à 24 heures; la réponse initiale est reproductible si l'on respecte un intervalle de 2 à 3 jours entre les injections.

Une diminution du temps de saignement est observée chez certains patients présentant des troubles de l'hémostase primaire.

A la dose de 0,4 μg/kg, la desmopressine exerce un effet vasodilatateur systémique avec flush facial, diminution transitoire de la pression artérielle diastolique et tachycardie réactionnelle.

Après une injection de 2 à 40 μg par voie intraveineuse, la demi-vie d'élimination plasmatique de la desmopressine est comprise en moyenne entre 55 et 210 minutes selon les études.

Comme la vasopressine, elle est principalement métabolisée dans le foie et les reins, mais à une vitesse beaucoup plus lente que celle-ci. 40 % de la dose injectée de desmopressine sont excrétés sous forme inchangée dans les urines au cours des 6 premières heures suivant son administration.

Une étude comparative de l'administration de la desmopressine par voie sous-cutanée et intra-veineuse a montré la bioéquivalence des deux voies. Le pic de concentration par voie sous cutanée est atteint en 1 heure.

Le traitement sans adaptation concomitante de l'ingestion de liquide, peut entraîner une intoxication par l'eau avec hyponatrémie, il faut y penser devant la survenue de symptômes d'alarme (céphalées, nausées, vomissements, anorexie, prise de poids rapide, état confusionnel et, dans les cas sévères, convulsions).

Les cas d'intoxication par l'eau avec hyponatrémie surviennent le plus souvent en début de traitement, lors d'une augmentation de la posologie, ou lors d'un changement de la voie d'administration.

Des données après commercialisation de DEFIRIN ont rapporté de rares cas de perturbations émotionnelles chez l'enfant, des cas isolés de réactions cutanées allergiques et des réactions allergiques générales plus sévères.

En raison de la présence de chlorobutanol, il existe un risque de réactions allergiques dues à une hypersensibilité au conservateur.

Hypersensibilité à la desmopressine ou l'un des excipients.

Insuffisance cardiaque.

Etat pathologique nécessitant un traitement par les diurétiques.

Insuffisance rénale modérée ou sévère (taux de filtration glomérulaire < 50 ml/min).

Hyponatrémie.

Syndrôme de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique.

Polydypsie ou potomanie (avec production d'urine excédant 40 ml/kg/24h).

Patients dans l'incapacité d'utiliser le dispositif: troubles cognitifs sévères, démence, maladie neurologique.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation de la desmopressine sur des effectifs limités n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation de la desmopressine ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

La desmopressine passe dans le lait maternel; cependant, l'absorption gastro-intestinale de la desmopressine chez l'enfant est très peu probable. En conséquence, l'allaitement est vraisemblablement dénué de risque pour l'enfant.

Un surdosage augmente le risque d'hémodilution et d'intoxication par l'eau avec hyponatrémie. Les symptômes d'alerte sont une augmentation rapide du poids du patient, une tachycardie, des céphalées, des nausées, vomissements et, dans les cas sévères, convulsions voire coma.

En cas de surdosage, les recommandations générales suivantes doivent s'appliquer: diminution de la posologie de desmopressine, restriction des apports hydriques jusqu'à normalisation de la natrémie. Un traitement symptomatique peut être prescrit si nécessaire.

En cas de surdosage important avec risque majeur d'intoxication par l'eau, des mesures spécifiques s'imposent, en milieu hospitalier, avec surveillance clinique et biologique stricte.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Carbamazépine

Augmentation de l'activité antidiurétique (hyponatrémie sous carbamazépine). La surveillance biologique de la natrémie et de l'osmolalité doit être régulière et la posologie adaptée si nécessaire.

+ Clofibrate

Potentialisation de l'activité antidiurétique.

+ Chlorpropamide

Potentialisation de l'activité antidiurétique.

+ Glibenclamide

Diminution de l'activité antidiurétique

+ Indométacine

Potentialisation de l'activité antidiurétique.

Avant l'initiation du traitement

Chez les très jeunes enfants (moins de 2 ans), même à de très faibles doses l'administration doit être prudente et progressive en raison d'une susceptibilité particulière vis-à-vis de la desmopressine, qui peut être liée à une immaturité enzymatique (endopeptidases hépatiques et tissulaires).

La desmopressine doit être administrée avec prudence chez les enfants atteints de mucoviscidose.

A forte dose, la desmopressine peut parfois provoquer une légère élévation de la pression artérielle, qui disparaît avec la diminution de la posologie.

DEFIRIN doit être administré avec prudence et sa posologie initiale doit être réduite si nécessaire chez les sujets âgés et les patients présentant des troubles cardio-vasculaires (insuffisance coronarienne, hypertension artérielle).

En cas d'insuffisance corticotrope ou thyroïdienne, celle-ci doit être corrigée avant le début du traitement et pendant toute sa durée, afin d'éviter la survenue d'une intoxication par l'eau.

L'absorption peut être variable chez des patients présentant une muqueuse nasale œdémaciée ou d'autres anomalies de la muqueuse nasale; dans ces situations lorsque l'indication du traitement par desmopressine est posée, préférer la forme comprimé.

Suivi du traitement

1/ Hyponatrémie / Intoxication par l'eau

Il est recommandé de respecter un intervalle de 12 heures entre chaque prise.

Un traitement par la desmopressine sans adaptation parallèle de la prise liquidienne peut entraîner une intoxication par l'eau avec hyponatrémie, avec ou sans survenue de symptômes d'alarme tels que céphalées, nausées, vomissements, anorexie, prise de poids rapide, état confusionnel, voire convulsions.

En cas d'apparition de ces symptômes, le traitement doit être diminué, voire arrêté quelques heures (suppression d'une prise), et un ionogramme sanguin réalisé pour mesurer la natrémie.

Un suivi du poids du patient peut s'avérer nécessaire dans les jours suivant l'instauration du traitement ou une augmentation de la posologie. Une augmentation rapide et importante du poids peut être le signe d'une rétention hydrique excessive.

L'adaptation posologique sera progressive en respectant un délai suffisant entre chaque palier posologique.

Une attention particulière sera apportée aux patients prenant en association un médicament pouvant majorer le risque d'hyponatrémie. Chez ces patients, la restriction hydrique devra être particulièrement respectée et une surveillance de la natrémie (ionogramme sanguin) sera instaurée .

Pour l'étude du pouvoir de concentration du rein, il est recommandé de contrôler étroitement le poids et les apports liquidiens des sujets soumis à l'étude, surtout chez les enfants de moins de 2 ans. L'épreuve doit être réalisée en milieu hospitalier.

2/ Par ailleurs,

Dans de très rares cas des réactions allergiques dues à une hypersensibilité au conservateur, le chlorobutanol peuvent avoir lieu. Dans ce cas il convient d'utiliser une préparation de desmopressine par voie orale.