Résumé des caractéristiques du médicament - IFFEZA

Retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et bien agiter l'inhalateur. Déclencher l'inhalateur en libérant quelques bouffées dans l'air ambiant en le gardant éloigné du visage. Renouveler ce déclenchement à 4 reprises. L'inhalateur doit toujours être secoué immédiatement avant utilisation. Dans la mesure du possible, les patients doivent se tenir debout ou en position assise lors des inhalations. Utilisation de l'inhalateur : 1. Retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier que l'embout buccal est propre et exempt de poussière et de saleté. Le dispositif d'inhalation doit être agité immédiatement avant chaque utilisation. 2. Expirer à fond et aussi lentement et profondément que possible. 3. Tenir la cartouche verticalement orientée vers le haut et serrer les lèvres autour de l'embout buccal. Tenir l'inhalateur verticalement avec le(s) pouce(s) sur la base de l'embout buccal et le(s) index(s) sur le dessus de l'inhalateur. Ne pas mordre l'embout buccal. 4. Dans le même temps, inspirer lentement et profondément par la bouche. Après avoir commencé à inspirer, appuyer sur le haut de l'inhalateur pour libérer une bouffée par une pression et continuer à inspirer régulièrement et profondément. 5. Puis, retenir sa respiration aussi longtemps que possible (idéalement environ 10 secondes), et expirer lentement. Ne pas expirer dans l'inhalateur. 6. Garder l'inhalateur en position verticale pendant environ une demi-minute. Agiter l'inhalateur, et répéter les étapes 2 à 5. 7. Après utilisation, replacer le capuchon protecteur de l'embout buccal. IMPORTANT: Ne pas effectuer les étapes 2 à 5 trop rapidement. Il peut être conseillé aux patients de réaliser leur inhalation devant un miroir. Si un nuage sort de l'inhalateur ou de chaque coté de la bouche au cours de l'administration du produit, l'inhalation devra être recommencée à partir de l'étape 2. Chez les patients présentant des difficultés de préhension, la manipulation de l'appareil peut être facilitée en tenant l'inhalateur à deux mains. Dans ce cas, il faut placer les index sur le haut de la cartouche de l'inhalateur et les deux pouces à la base de l'inhalateur. Les patients doivent se rincer la bouche, se gargariser à l'eau ou se brosser les dents après l'inhalation et cracher le résidu afin de minimiser le risque de candidose buccale ou de dysphonie. Nettoyage : Se conformer aux instructions figurant dans la notice d'information de l'utilisateur patient pour le nettoyage du dispositif : L'inhalateur doit être nettoyé une fois par semaine. Si un patient nécessite une chambre d'inhalation AeroChamber Plus^®, il doit lui être conseillé de lire les instructions fournies par le fabricant pour s'assurer que l'utilisation, le nettoyage et l'entretien soient corrects.

IFFEZA est indiqué en traitement continu de l'asthme, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d'action est justifiée :

chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur β₂-agoniste de courte durée d'action par voie inhalée «à la demande».

ou

chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par β₂-agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.

IFFEZA 125 mcg/5 mcg par dose, suspension pour inhalation en flacon pressuriséest indiqué chez l'adulte et l'adolescent âgé de 12 ans et plus.

IFFEZA contient du propionate de fluticasone et du fumarate de formotérol. Les mécanismes d'action sont décrits ci-dessous pour chacun des composants. Ces principes actifs représentent deux classes de médicaments (un corticoïde de synthèse et un agoniste β₂-adrénergique sélectif de longue durée d'action) et comme avec les autres médicaments par voie inhalée associant un corticoïde et un agoniste β₂-adrénergique sélectif de longue durée d'action, les effets additifs sont observés sur la réduction des exacerbations d'asthme.

Propionate de fluticasone

Le propionate de fluticasone est un glucocorticoïde synthétique trifluoré exerçant un effet anti-inflammatoire au niveau des poumons lorsqu'il est administré par voie inhalée. Le propionate de fluticasone diminue les symptômes et les exacerbations d'asthme alors que les effets indésirables systémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdes par voie systémique.

Fumarate de formotérol

Le fumarate de formotérol est un agoniste β₂-adrénergique sélectif de longue durée d'action. Administré par voie inhalée, il agit localement dans le poumon en exerçant un effet bronchodilatateur. L'effet bronchodilatateur est rapidement observé entre 1 et 3 minutes après l'inhalation, et persiste au moins 12 heures après l'inhalation d'une dose unique.

IFFEZA

Dans les essais cliniques conduits sur 12 semaines chez des adultes et des adolescents, l'association de formotérol et de propionate de fluticasone a amélioré les symptômes d'asthme et la fonction respiratoire et a réduit les exacerbations d'asthme. L'effet thérapeutique observé avec IFFEZA a été supérieur à celui du propionate de fluticasone utilisé seul. Il n'y a pas de données à long terme comparant IFFEZA avec le propionate de fluticasone.

Dans un essai clinique de 8 semaines, l'effet de IFFEZA sur la fonction respiratoire a été au moins équivalent à celui de l'association de propionate de fluticasone et de fumarate de formotérol administrés séparément par voie inhalée. Les données comparatives à long terme avec IFFEZA par rapport au propionate de fluticasone et au fumarate de formotérol ne sont pas disponibles. Il n'a pas été observé de diminution de l'activité de IFFEZA dans les essais dont la durée se poursuivait jusqu'à 12 mois et qui incluaient des patients adultes et adolescents.

Un effet dose réponse était observé sur les critères de jugements basés sur les symptômes avec la probabilité d'un effet plus important entre la dose faible et la dose élevée chez les patients présentant la plus grande sévérité d'asthme.

Population pédiatrique

Propionate de fluticasone :

Absorption

Après administration par voie inhalée, l'absorption systémique du propionate de fluticasone se fait principalement au niveau pulmonaire avec une linéarité en fonction de la dose entre 500 et 2 000 mcg. L'absorption est rapide au début puis prolongée.

Les études publiées utilisant le produit radiomarqué ou non par voie orale montrent une biodisponibilité orale absolue systémique du propionate de fluticasone négligeable (<1%), liée à l'association d'une absorption incomplète au niveau du tractus gastro-intestinal et d'un effet de premier passage hépatique important.

Distribution

Après administration par voie intraveineuse, le propionate de fluticasone est largement distribué à l'ensemble du corps. La phase initiale de distribution du propionate de fluticasone est rapide et compatible avec sa liposolubilité élevée et sa fixation tissulaire. Le volume de distribution est en moyenne de 4,2 l/kg. La fixation du propionate de fluticasone aux protéines plasmatiques humaines est en moyenne de 91%. La fixation du propionate de fluticasone aux érythrocytes est faible et réversible. Le propionate de fluticasone ne se lie pas de façon significative à la transcortine humaine.

Métabolisation

La clairance totale du propionate de fluticasone est élevée (en moyenne, 1,093 ml/min), la clairance rénale représente moins de 0,02% de la clairance totale, ce qui indique l'importante clairance hépatique. Le seul métabolite circulant détecté chez l'homme est l'acide 17β-carboxylique, dérivé du propionate de fluticasone, qui est formé par la voie de l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4). In-vitro ce métabolite a une affinité moindre (environ 1/2000) pour le récepteur au glucocorticoïde pulmonaire humain par rapport à la forme inchangée. Les autres métabolites détectés in-vitro en utilisant des cultures de cellules d'hépatome humain n'ont pas été détectés chez l'homme.

Élimination

87 - 100% d'une dose orale est excrété dans les selles, jusqu'à 75% sous forme inchangée. Il existe aussi un métabolite principal inactif.

Après administration par voie intraveineuse, le propionate de fluticasone montre des cinétiques polyexponentielles et a une demi-vie d'élimination terminale d'environ 7,8 heures. Moins de 5% d'une dose radiomarquée est excrétée dans les urines sous forme métabolisée et le reste est excrété dans les selles sous formes inchangée et métabolisée.

Fumarate de formotérol :

Les données sur la pharmacocinétique plasmatique du formotérol ont été collectées chez des volontaires sains après inhalation de doses supérieures aux doses thérapeutiques préconisées et chez des patients atteints de BPCO après inhalation de doses thérapeutiques.

Absorption

Après administration par voie inhalée d'une dose unique de 120 mcg de fumarate de formotérol chez des volontaires sains, le formotérol a été rapidement absorbé dans le plasma, jusqu'à atteindre une concentration maximale de 91,6 pg/ml dans les 5 minutes après l'inhalation. Chez les patients atteints de BPCO traités avec 12 ou 24 mcg deux fois par jour de fumarate de formotérol pendant 12 semaines, les concentrations plasmatiques moyennes de formotérol étaient comprises entre 4,0 et 8,9 pg/ml 10 minutes après inhalation et étaient de 8,0 pg/ml et de 17,3 pg/ml, respectivement 2 heures et 6 heures après l'inhalation.

Après inhalation à partir de dispositif de poudre sèche (12 - 96 mcg) ou de formulation en aérosol (12 – 96 mcg), les études sur l'excrétion urinaire cumulative de formotérol et/ou de ses (RR) et (SS)-énantiomères ont montré que l'absorption augmente de façon linéaire en fonction de la dose administrée.

Après 12 semaines d'administration de 12 mcg ou 24 mcg de formotérol en poudre deux fois par jour, l'excrétion urinaire du formotérol inchangé a augmenté de 63-73% chez des patients adultes asthmatiques, de 19-38% chez des patients adultes atteints de BPCO et de 18-84% chez des enfants, suggérant une accumulation modeste et limitée de formotérol dans le plasma après administration répétée.

Distribution

La liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61 à 64% (34% principalement à l'albumine).

Il n'a pas été observé de saturation des sites de liaison dans l'intervalle des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques. Les concentrations de formotérol utilisées pour évaluer la liaison aux protéines plasmatiques étaient plus élevées que celles obtenues dans le plasma après inhalation d'une dose unique de 120 mcg.

Métabolisation

Le formotérol est éliminé principalement par métabolisation, la glucuronidation directe étant la principale voie de métabolisation, avec une O-déméthylation suivie par une autre voie de glucuronidation. Des voies mineures impliquent une conjugaison en sulfate de formotérol et une déformylation suivie d'une conjugaison en sulfate. De multiples isozymes catalysent la glucuronidation (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 et 2B15) et la O-déméthylation (CYP 2D6, 2C19, 2C9 et 2A6) du formotérol. Par conséquent, le risque potentiel d'interactions médicamenteuses est faible. Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n'exerce pas d'effet inhibiteur sur les isoenzymes du cytochrome P450. La cinétique du formotérol est identique après administrations unique et après administration répétée ce qui indique l'absence d'auto-induction ou d'inhibition du métabolisme.

Élimination

Chez des patients asthmatiques et atteints de BPCO traités pendant 12 semaines par 12 ou 24 mcg de fumarate de formotérol deux fois par jour, environ 10% et 7% de la dose, respectivement, ont été retrouvés dans les urines sous forme inchangée de formotérol. Chez des enfants asthmatiques, environ 6% de la dose administrée a été retrouvée dans les urines sous forme inchangée après administration multiple de formotérol à 12 et 24 mcg. Les énantiomères-(R,R) et (S,S) ont représenté 40% et 60% respectivement du formoterol sous forme inchangée retrouvée dans les urines après administration de doses uniques (12 à 120 mcg) chez des volontaires sains et après administration de doses uniques et répétées chez des patients asthmatiques.

Après administration d'une dose orale unique de ³H-formotérol, 59 à 62% de la dose ont été retrouvées dans les urines et 32 à 34% dans les fèces. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

Après administration par voie inhalée, le profil pharmacocinétique plasmatique du formotérol et le taux d'excrétion urinaire chez des volontaires sains indiquent une élimination biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale des énantiomères-(R,R) et (S,S) étant respectivement de 13,9 et 12,3 heures. Le pic d'excrétion est observé rapidement en moins de 1,5 heure.

Près de 6,4 à 8% de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de formotérol inchangé, avec respectivement 40% sous formes d'énantiomères-(R,R) et 60% sous formes d'enantiomères-(S,S).

IFFEZA - (association fixe de propionate de fluticasone et de fumarate de formotérol)

Plusieurs études ont mesuré les paramètres pharmacocinétiques du fumarate de formotérol et du propionate de fluticasone avec l'administration de IFFEZA comparativement à chacun des composants administrés séparément ou de façon concomitante.

La variabilité des mesures observées est importante mais toutes les études montrent une tendance vers une plus faible exposition systémique de fluticasone et formotérol avec l'association fixe comparativement à chacun des composants administrés individuellement.

L'équivalence pharmacocinétique entre IFFEZA et les composants individuels n'a pas été démontrée. Les données comparatives à long terme sur IFFEZA par rapport au propionate de fluticasone et au fumarate de formotérol ne sont pas disponibles .

Absorption

IFFEZA - propionate de fluticasone

Après inhalation d'une seule dose de 250 mcg de propionate de fluticasone issue de 2 pressions de IFFEZA 125 mcg/5 mcg chez des volontaires sains, le propionate de fluticasone a été rapidement absorbé dans le plasma, jusqu'à atteindre une concentration maximale moyenne de fluticasone plasmatique de 32,8 pg/ml dans les 45 minutes suivant l'inhalation. Chez les patients asthmatiques qui ont reçu des doses uniques de propionate de fluticasone issues de IFFEZA, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de 15,4 pg/ml et 27,4 pg/ml ont été atteintes dans les 20 minutes et 30 minutes pour des doses de respectivement de 100 mcg/10 mcg (2 bouffées de IFFEZA 50 mcg/5 mcg) et de 250 mcg/10 mcg (2 bouffées de IFFEZA 125 mcg/5 mcg).

Dans les études en doses répétées chez des volontaires sains, des administrations de IFFEZA 100 mcg/10 mcg, 250 mcg/10 mcg et 500 mcg/20 mcg ont résulté en des concentrations plasmatiques maximales de fluticasone de respectivement : 21,4 pg/ml; entre 25,9 à 34,2 pg/ml ; et 178 pg/ml. Les données pour les doses de 100 mcg/10 mcg et 250 mcg/10 mcg ont été obtenues en utilisant un dispositif sans chambre d'inhalation et les données pour la dose de 500 mcg/20 mcg ont été obtenues en utilisant un dispositif avec chambre d'inhalation. L'utilisation d'une chambre d'inhalation AeroChamber Plus^® augmente la biodisponibilité systémique moyenne (correspondant à l'absorption au niveau pulmonaire) de la fluticasone de 35% chez des volontaires sains par rapport à l'administration de IFFEZA via un aérosol doseur sans chambre d'inhalation.

L'utilisation d'une chambre d'inhalation AeroChamber Plus^® diminue la biodisponibilité systémique moyenne du formotérol de 25% chez des volontaires sains par rapport à l'administration de IFFEZA via un aérosol doseur seul. Ceci est probablement dû à une réduction de l'absorption par le tractus gastro-intestinal lorsqu'une chambre d'inhalation est utilisée, compensée par l'augmentation correspondante attendue de l'absorption pulmonaire.

IFFEZA - fumarate de formotérol

Après administration d'une dose unique de IFFEZA chez des volontaires sains, la dose de 20 mcg de fumarate de formotérol à partir de 2 pressions de IFFEZA 250 mcg/10 mcg aboutit à une concentration plasmatique moyenne maximale de formotérol de 9,92 pg/ml dans les 6 minutes suivant l'inhalation. Après administration de doses multiples, 20 mcg de fumarate de formotérol à partir de 2 pressions de IFFEZA 250 mcg/10 mcg aboutissent à une concentration plasmatique moyenne maximale formotérol de 34,4 pg/ml.

Distribution

Il n'existe actuellement aucune information liée aux protéines plasmatiques spécifiques au propionate de fluticasone et au fumarate de formotérol de IFFEZA.

Métabolisation

Il n'y a actuellement aucune donnée relative au métabolisme du fumarate de formotérol ou au propionate de fluticasone ou spécifiquement à l'inhalation de IFFEZA.

Elimination

Propionate de fluticasone

Après inhalation de propionate de fluticasone à partir de 2 pressions de IFFEZA 250 mcg/10 mcg, le propionate de fluticasone a une demi-vie terminale d'élimination d'environ 14,2 h.

Fumarate de formotérol

Après inhalation de fumarate de formotérol à partir de 2 pressions de IFFEZA 250 mcg/10 mcg, le fumarate de formotérol a une demi-vie terminale d'élimination d'environ 6,5 h. Moins de 2% de la dose unique de fumarate de formotérol à partir de IFFEZA est excrétée dans les urines.

Les effets indésirables associés à IFFEZA lors des études cliniques sont indiqués dans le tableau ci-dessous, listés par classes d'organes. La définition des catégories de fréquences de survenue est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et <1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 et <1/100), rare (≥ 1/10.000 et < 1/1.000), très rare (≤ 1/10.000) et fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe d'organes	Effets indésirables	Fréquence
Infections et infestations	Candidose buccale Sinusite aiguë	Rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hyperglycémie	Peu fréquent
Troubles psychiatriques	Rêves anormaux Agitation Insomnie	Rare
	Hyperactivité psychomotrice, anxiété, dépression, agressivité, modifications de comportement (principalement chez les enfants)	Indéterminée
Troubles du système nerveux	Céphalées Tremblements Etourdissements Dysgueusie	Peu fréquent
Troubles de l'oreille et du labyrinthe	Vertiges	Rare
Troubles cardiaques	Palpitations Extrasystoles ventriculaires	Peu fréquent
	Angor Tachycardie	Rare
Troubles vasculaires	Hypertension	Rare
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux	Exacerbation d'asthme Dysphonie Irritation de la gorge	Peu fréquent
	Dyspnée Toux	Rare
Troubles gastro-intestinaux	Sècheresse de la bouche	Peu fréquent
	Diarrhée Dyspepsie	Rare
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané	Rash	Rare
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Crampes musculaires	Rare
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Œdème périphérique	Peu fréquent
	Asthénie	Rare

Comme avec d'autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir, se manifestant par une augmentation du sifflement bronchique et de la dyspnée immédiatement après l'inhalation du médicament. Un bronchodilatateur inhalé à action rapide sera utilisé pour traiter le bronchospasme. Le traitement par IFFEZA doit être arrêté immédiatement, la conduite thérapeutique sera réévaluée et une alternative thérapeutique sera envisagée le cas échéant.

Compte tenu de la présence de 2 principes actifs, les effets indésirables attendus avec l'association fixe regroupent les effets observés avec chacun des principes actifs. Les effets indésirables suivants sont généralement associés avec le propionate de fluticasone et le fumarate de formotérol mais n'ont pas forcément été rapportés dans les études cliniques conduites avec IFFEZA :

Propionate de fluticasone : réactions d'hypersensibilité incluant urticaire, prurit, angio-œdème (principalement facial et oropharyngé), réactions anaphylactiques. Les effets systémiques des corticoïdes en inhalation peuvent se produire, en particulier à des doses élevées prescrites pour des périodes prolongées. Il peut s'agir du syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome, troubles du sommeil, contusion, atrophie cutanée et sensibilité aux infections. La capacité d'adaptation au stress peut être diminuée. Les effets systémiques décrits, sont cependant beaucoup moins susceptibles de se produire avec les corticoïdes inhalés qu'avec les corticoïdes oraux. Un traitement prolongé avec des doses élevées de corticoïdes inhalés peut entraîner une inhibition surrénalienne cliniquement significative favorisant la survenue d'une insuffisance surrénalienne aigüe. Une supplémentation par corticoïdes systémiques peut être nécessaire pendant les périodes de stress (traumatisme, intervention chirurgicale, infection).

Fumarate de formotérol : réactions d'hypersensibilité (y compris hypotension, urticaire, œdème de Quincke, prurit, exanthème), allongement de l'intervalle QTc, hypokaliémie, nausée, myalgie, augmentation des taux sanguins de lactate. Le traitement par les β₂-agonistes tels que le formotérol peut entraîner une augmentation des taux sanguins d'insuline, d'acides gras libres, de glycérol et de corps cétoniques.

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par les médicaments contenant du cromoglycate de sodium en tant que substance active. IFFEZA ne contient qu'une faible concentration de cromoglycate de sodium présent en tant qu'excipient, néanmoins, la relation dose-effet du cromoglycate de sodium dans la survenue de réactions d'hypersensibilité n'est pas établie.

Les cas, peu fréquents, de réaction allergiques d'hypersensibilité au traitement par IFFEZA doivent être traités selon le traitement standard des réactions allergiques d'hypersensibilité pouvant inclure les antihistaminiques. Le traitement par IFFEZA doit être immédiatement interrompu et la conduite thérapeutique sera réévaluée pour envisager une alternative thérapeutique le cas échéant.

Dysphonie et candidose peuvent être évitées par un gargarisme ou rinçage de la bouche avec de l'eau ou par brossage de dents après utilisation du produit. Les candidoses symptomatiques peuvent être traitées avec un traitement par antifongique topique tout en continuant le traitement avec IFFEZA.

Grossesse Il y a peu de données sur l'utilisation du propionate de fluticasone et du fumarate de formotérol administrés seuls, séparément ou dans l'association fixe IFFEZA chez les femmes enceintes.

L'administration de IFFEZA n'est pas recommandée pendant la grossesse, et ne devrait être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel chez le fœtus. Dans ce cas, la posologie minimale efficace nécessaire pour maintenir un contrôle de l'asthme devra être utilisée.

En raison de l'effet des β-agonistes sur la contractilité utérine, l'utilisation de IFFEZA pendant le travail devrait être limitée aux patientes chez qui les avantages l'emportent sur les risques.

Allaitement

Le passage du propionate de fluticasone et du fumarate de formotérol dans le lait maternel ne sont pas connus. Le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Par conséquent, il conviendra de prendre en considération d'une part le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et d'autre part le bénéfice du traitement chez la mère pour décider de l'interruption de l'allaitement ou l'arrêt/l'abstention du traitement par IFFEZA.

Fécondité

Il n'existe pas de données disponibles sur les effets de IFFEZA sur la fécondité. Au cours des études menées chez l'animal aucun effet n'a été observé sur la fécondité après administration de chacune des substances actives aux doses utilisées en thérapeutique clinique .

Il n'existe pas de données issues des essais cliniques relatives au surdosage avec IFFEZA, cependant, les données disponibles concernant les surdosages avec chacun des principes actifs pris individuellement sont présentées ci-après :

Fumarate de formotérol :

Un surdosage avec le formotérol entraînerait probablement une exagération des effets qui sont spécifiques des β₂-agonistes, dans ce cas les effets indésirables suivants peuvent survenir : angine de poitrine, hypertension ou hypotension, palpitations, tachycardie, arythmie, intervalle QTc prolongé, maux de tête, tremblements, nervosité, crampes musculaires, sécheresse de la bouche, insomnie, fatigue, malaise, convulsions, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie, nausées et vomissements.

Le traitement du surdosage de formotérol consiste en l'arrêt de l'administration de formotérol, la mise en route d'un traitement symptomatique adapté et la surveillance des fonctions vitales. Les antidotes de choix sont les béta bloquants cardio-sélectifs, mais ceux-ci doivent être utilisés avec grande prudence chez les patients ayant des antécédents de bronchospasmes.

Les données disponibles ne permettent pas d'établir le bénéfice d'une éventuelle dialyse en cas de surdosage en formotérol. La surveillance cardiaque est recommandée.

Si le traitement par IFFEZA doit être suspendu en raison d'un surdosage en β-agoniste, le traitement par corticoïde inhalé devra lui, être maintenu en utilisant un médicament de remplacement. La kaliémie doit être surveillée car une hypokaliémie peut se produire. Une supplémentation en potassium doit être envisagée.

Propionate de fluticasone :

Un surdosage aigu avec le propionate de fluticasone ne constitue généralement pas un problème clinique. Le seul effet nocif après l'inhalation d'une grande quantité de médicament sur une courte période est l'inhibition de la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). La fonction de l'axe HHS récupère généralement en quelques jours, telle que vérifiée par des mesures du cortisol plasmatique. Le traitement par corticoïde inhalé doit être poursuivi à la dose recommandée pour contrôler l'asthme.

Des cas rares d'insuffisances surrénaliennes aiguës ont été rapportés. Les enfants et adolescents de moins de 16 ans prenant de fortes doses de propionate de fluticasone (généralement ≥ 1000 mcg/jour) peuvent être particulièrement à risque. Les symptômes présentés peuvent être non spécifiques (anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements et hypotension). Les symptômes typiques d'une crise surrénalienne sont une diminution du niveau de conscience, une hypoglycémie et/ou des convulsions.

À la suite de l'utilisation chronique de fortes doses, un certain niveau d'atrophie du cortex surrénalien et d'inhibition de l'axe HHS peuvent se produire. Un suivi de la réserve surrénalienne peut être nécessaire. Les effets systémiques possibles incluent syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome .

Un éventuel surdosage chronique peut nécessiter le recours à l'administration de corticoïdes par voie orale ou systémique en situation de stress. Tous les patients considérés comme ayant un surdosage chronique doivent être traités comme s'ils étaient dépendants aux stéroïdes par une corticothérapie systémique à dose d'entretien appropriée. Une fois stabilisé, le traitement doit être poursuivi avec un corticoïde inhalé à la dose recommandée pour le contrôle des symptômes.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec IFFEZA.

IFFEZA contient du cromoglycate de sodium en tant qu'excipient à une concentration très faible. La présence de cet excipient ne doit pas avoir pour effet de se substituer à un éventuel traitement en cours par le cromoglycate de sodium.

Le propionate de fluticasone, un des composants de IFFEZA, est un substrat du CYP 3A4. Le retentissement clinique de l'administration concomitante à court terme des inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (par exemple ritonavir, atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, nelfinavir, saquinavir, kétoconazole, télithromycine) avec IFFEZA est mineur. Néanmoins, ce retentissement peut devenir significatif et nécessiter des précautions lors de traitements concomitants au long cours. L'administration concomitante au long cours de IFFEZA avec de tels médicaments n'est pas recommandée. L'administration concomitante de ritonavir doit particulièrement être évitée sauf si le bénéfice l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques des glucocorticoïdes. Les données concernant cette interaction sont limitées, mais une augmentation significative des concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone est attendue. Des cas de syndromes de Cushing et d'inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés.

Des modifications de l'ECG et/ou une hypokaliémie résultant de l'administration de diurétiques autres que les diurétiques épargneurs de potassium (tels que les diurétiques de l'anse ou thiazidiques) peuvent être augmentées de façon significative par l'administration concomitante de β-agonistes, en particulier à doses élevées. Les conséquences cliniques de cet effet ne sont pas établies néanmoins, la prudence est recommandée lors de l'administration concomitante d'un β-agoniste avec des diurétiques autres que les diurétiques épargneurs de potassium. Les effets hypokaliémiants des xanthines et des glucocorticoïdes peuvent également s'ajouter à un éventuel effet hypokaliémiant résultant de l'administration d'un β-agoniste.

De plus, L-Dopa, L-thyroxine, ocytocine et alcool peuvent interférer sur la tolérance cardiaque des β₂-sympathomimétiques.

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase, y compris les agents ayant des propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, peuvent accentuer le risque d'hypertension artérielle systémique.

L'administration concomitante chez les patients sous anesthésie induite par les hydrocarbures halogénés augmente de façon importante le risque d'arythmie cardiaque.

L'utilisation concomitante d'autres médicaments β-adrénergiques peut potentialiser les effets béta2 mimétiques.

L'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie chez les patients qui sont traités par des digitaliques.

Comme avec les autres β₂-agonistes, la plus grande prudence est requise en cas d'administration de fumarate de formotérol chez les patients traités par antidépresseurs tricycliques ou par les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, ainsi que pendant les deux semaines suivant immédiatement leur arrêt. Il en est de même pour les patients recevant d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, tels que antipsychotiques (dont les phénothiazines), quinidine, disopyramide, procaïnamide et antihistaminiques. Les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc peuvent augmenter le risque d'arythmie ventriculaire .

Si d'autres médicaments adrénergiques doivent être administrés quelle que soit la voie d'administration, ils doivent être utilisés avec prudence car ils sont susceptibles de potentialiser les effets pharmacologiques sympathomimétiques du formotérol.

L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs β-adrénergiques (β-bloquants) et de fumarate de formotérol peut inhiber l'effet pharmacodynamique de chacune des substances actives. L'administration de β-bloquants peut également être à l'origine d'un bronchospasme sévère chez les patients asthmatiques. Par conséquent, les β-bloquants y compris sous forme de collyre (traitement du glaucome), doivent être évités chez les patients asthmatiques. Dans les cas où l'administration de béta-bloquants est indispensable et sans alternative, les béta-bloquants cardio-sélectifs peuvent être envisagés avec prudence.

L'adaptation d'un traitement anti-asthmatique se fait par palier en fonction de l'état clinique du patient qui sera régulièrement réévalué par un suivi médical et le contrôle de la fonction respiratoire.

IFFEZA n'est pas adapté au traitement des crises d'asthme et des épisodes de dyspnée aigüe. Dans ces situations, le patient doit avoir recours à un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes aigus. Le patient doit donc être informé qu'il doit avoir en permanence à sa disposition un médicament bronchodilatateur à action rapide et de courte durée destiné à être utilisé en cas de crise d'asthme.

L'utilisation de IFFEZA en prévention de l'asthme d'effort n'a pas été étudiée. Dans cette indication, un autre médicament contenant un bronchodilatateur à action rapide doit être utilisé.

Il conviendra de rappeler au patient de prendre le traitement continu de fond par IFFEZA selon la prescription médicale, même si les symptômes se sont améliorés.

Le traitement par IFFEZA ne doit pas être initié pendant une phase d'exacerbation, ni en cas d'aggravation significative ou de détérioration aiguë de l'asthme.

Des évènements indésirables graves liés à l'asthme et aux exacerbations peuvent survenir lors du traitement par IFFEZA. Il convient d'informer les patients que si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par IFFEZA, ils doivent continuer leur traitement mais prendre conseil auprès de leur médecin.

IFFEZA ne doit pas être utilisé pour l'initiation d'un traitement anti-asthmatique.

Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs de courte durée d'action pour traiter les symptômes, une diminution ou une perte de l'efficacité des bronchodilatateurs de courte durée d'action ou la persistance de symptômes d'asthme sont le reflet d'une détérioration du contrôle de l'asthme qui peut nécessiter une modification du traitement. Le patient doit être informé qu'il doit dans ces cas consulter son médecin.

Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes de l'asthme doit faire craindre une évolution vers un asthme aigu grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital et par conséquent nécessite une consultation médicale urgente. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie. De même, si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite d'un traitement par IFFEZA, une consultation médicale est nécessaire et la prescription d'une corticothérapie complémentaire doit être envisagée.

Dès que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de IFFEZA doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la période de réduction du traitement. La posologie minimale efficace de IFFEZA doit être utilisée .

Chez les patients asthmatiques, le traitement par IFFEZA ne devra pas être interrompu brusquement en raison d'un risque d'exacerbation. La diminution de la posologie doit s'effectuer sous contrôle médical.

Une exacerbation des symptômes cliniques de l'asthme peut être due à une infection bactérienne aiguë des voies respiratoires pouvant nécessiter la mise en route d'une antibiothérapie adaptée, l'augmentation de la corticothérapie inhalée ou éventuellement une courte cure de corticoïdes par voie orale. Un bronchodilatateur inhalé d'action rapide doit être utilisé en cas de survenue de crise d'asthme. Comme avec tous les médicaments contenant des corticoïdes inhalés, IFFEZA doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire, de tuberculose quiescente ou chez les patients atteints d'infections fongiques, virales ou autres infections des voies respiratoires. La survenue d'une infection au cours d'un traitement par IFFEZA doit être traitée de façon adaptée.

IFFEZA doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'hyperthyroïdie, phéochromocytome, de diabète, d'hypokaliémie non corrigée ou chez les patients à risque d'hypokaliémie, de cardiomyopathie hypertrophique obstructive, de sténose aortique sous-valvulaire, d'hypertension artérielle sévère, anévrisme ou autres troubles cardiovasculaires sévères, tels que maladie cardiaque ischémique, arythmie cardiaque ou insuffisance cardiaque sévère.

De fortes doses de β₂-agonistes sont susceptibles d'entrainer une hypokaliémie sévère. L'administration concomitante de β₂-agonistes avec des médicaments qui peuvent induire une hypokaliémie ou potentialiser un effet hypokaliémiant, par exemple les dérivés des xanthines, les corticoïdes et les diurétiques, peut induire une augmentation de l'effet hypokaliémiant du β₂-agoniste. Une attention particulière est recommandée en cas d'asthme instable avec utilisation variable de bronchodilatateurs « à la demande », en cas d'asthme sévère aigu dont les risques associés peuvent être augmentés par l'hypoxie et dans d'autres situations cliniques au cours desquelles le risque d'hypokaliémie est augmenté. Il est recommandé dans ces cas de surveiller la kaliémie.

Une précaution particulière est requise lors du traitement des patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, le formotérol pouvant induire par lui-même un allongement de l'intervalle QTc.

Chez les patients diabétiques, comme avec tous les médicaments β₂-agonistes, des contrôles supplémentaires de la glycémie doivent être envisagés.

Il convient de rester prudent lors du remplacement d'un traitement préalable par IFFEZA, notamment chez les patients susceptibles de présenter une fonction surrénalienne altérée.

Comme avec d'autres produits inhalés, l'augmentation du sifflement bronchique ou la survenue d'une dyspnée immédiatement après l'administration du médicament témoignant d'un bronchospasme paradoxal doit être immédiatement traité par un bronchodilatateur inhalé d'action rapide et conduire à l'arrêt du traitement par IFFEZA. Le traitement devra être réévalué pour envisager le cas échéant une thérapeutique alternative.

Des effets systémiques peuvent apparaître lors de traitement au long cours avec des doses élevées de corticoïdes par voie inhalée. Le risque de survenue de ces effets reste cependant moins important qu'avec les corticoïdes oraux. Les effets systémiques possibles sont syndrome de Cushing ou symptômes cushingoïdes, amincissement cutané, hématomes sous cutanés, insuffisance surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité osseuse, cataracte et glaucome et plus rarement, troubles psychologiques et du comportement comprenant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l'enfant). La posologie minimale efficace devra être prescrite.

L'administration prolongée de doses élevées de corticoîdes par voie inhalée peut entraîner une inhibition de la fonction surrénalienne favorisant la survenue d'une insuffisance surrénalienne aiguë. Les enfants et adolescents de moins de 16 ans prenant de fortes doses de propionate de fluticasone (généralement ≥ 1000 mcg/jour) peuvent être particulièrement à risque. De très rares cas d'inhibition de la fonction surrénalienne et d'insuffisance surrénalienne aiguë ont également été décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 et moins de 1000 mcg. Les situations qui pourraient déclencher des insuffisances surrénaliennes aiguës incluent un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou une réduction trop rapide de la dose de corticoïdes. Le tableau clinique est généralement non spécifique pouvant inclure anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalée, nausées, vomissements, hypotension, troubles de la conscience, hypoglycémie et convulsions. En cas de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue, une corticothérapie de supplémentation par voie générale peut être nécessaire.

L'administration du traitement inhalé par propionate de fluticasone devrait réduire le besoin en corticoïdes oraux, mais elle ne prévient pas du risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors du sevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale, qui peut persister pendant un temps assez long. Le risque de persistance d'une inhibition des fonctions surrénaliennes doit rester présent à l'esprit dans les situations d'urgence et/ou susceptibles de déclencher un état de stress. Une corticothérapie substitutive adaptée devra être envisagée. Un avis spécialisé peut être requis notamment avant une intervention. Dans les situations à risque de survenue d'insuffisances surrénaliennes, l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) doit être surveillé régulièrement.

Le risque d'effets indésirables systémiques est augmenté en cas d'administration concomitante de propionate de fluticasone avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 .

Le patient doit être informé que cette association fixe est destinée au traitement de fond continu et que, pour un effet optimal, il doit donc être utilisé régulièrement même lorsque les symptômes d'asthme ont diminué.

L'utilisation d'une chambre d'inhalation peut augmenter la déposition pulmonaire des principes actifs et ainsi l'absorption systémique et le risque de survenue d'effets indésirables systémiques.

Comme les fractions de fluticasone et formotérol qui atteignent la circulation systémique sont principalement éliminées par métabolisme hépatique, une augmentation de l'exposition peut être attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

IFFEZA contient une petite quantité d'éthanol (environ 1,00 mg par inhalation), mais cette quantité d'éthanol est négligeable et n'entraine pas de risque.

Population pédiatrique :

Il est recommandé de surveiller régulièrement la taille des enfants recevant un traitement prolongé par corticoïdes inhalés. Si la croissance est ralentie, le traitement doit être réévalué dans le but, si possible, de réduire la dose de corticoïdes inhalés à la dose minimale à laquelle un contrôle efficace de l'asthme est maintenu. L'avis spécialisé d'un pneumo-pédiatre peut être requis.

Peu de données sont disponibles concernant l'utilisation de IFFEZA chez l'enfant âgé de moins de 12 ans. L'utilisation de IFFEZA n'est donc pas recommandée chez l'enfant âgé de moins de 12 ans avant que des données supplémentaires ne soient disponibles.