Résumé des caractéristiques du médicament - L-THYROXIN

Traitement hormonal substitutif de toutes les formes d'hypothyroïdie ;

Prévention des récidives de goitre après traitement chirurgical d'un goitre euthyroïdien, en fonction de l'état hormonal post-opératoire ;

Traitement du goitre euthyroïdien bénin ;

Traitement freinateur et substitutif en cas de tumeur maligne de la thyroïde, en particulier après une thyroïdectomie ;

Traitement adjuvant au traitement antithyroïdien de l'hyperthyroïdie une fois qu'un état euthyroïdien a été obtenu ;

Test de suppression thyroïdienne.

La lévothyroxine de synthèse contenue dans L-THYROXIN exerce un effet identique à celui de la principale hormone sécrétée par la thyroïde. L'organisme est incapable de distinguer la lévothyroxine exogène de son homologue endogène.

Suite à sa conversion partielle en liothyronine (T₃), essentiellement dans le foie et les reins, et à son passage dans les cellules de l'organisme, la lévothyroxine exerce les effets caractéristiques des hormones thyroïdiennes sur le développement, la croissance et le métabolisme via l'activation des récepteurs de la T₃.

Le traitement hormonal substitutif thyroïdien entraîne une normalisation des processus métaboliques. Par exemple, une augmentation de la cholestérolémie induite par une hypothyroïdie sera significativement réduite par l'administration de lévothyroxine.

Administrée à jeun par voie orale, la lévothyroxine est absorbée dans la partie proximale de l'intestin grêle. En fonction de la formulation utilisée, le taux d'absorption peut aller jusqu'à 80 %. En cas d'administration au cours d'un repas, l'absorption est significativement réduite.

La concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à 3 heures environ après administration orale.

Les effets de la lévothyroxine apparaissent 3 à 5 jours après instauration du traitement oral.

Le volume de distribution est d'environ 10 à 12 l. La liaison aux protéines de transport spécifiques est très forte, de l'ordre de 99,97 %. Cette liaison de l'hormone aux protéines n'étant pas covalente, l'hormone liée présente dans le plasma subit un processus constant et très rapide d'échange avec la fraction libre.

La clairance métabolique de la lévothyroxine est d'environ 1,2 l de plasma/jour. Sa métabolisation intervient essentiellement dans le foie, les reins, le cerveau et les muscles. Les métabolites sont excrétés dans l'urine et les fèces.

La demi-vie de la lévothyroxine est d'environ 7 jours ; elle est plus courte (3 à 4 jours) en cas d'hyperthyroïdie et prolongée en cas d'hypothyroïdie (env. 9 à 10 jours).

Seules de faibles quantités de lévothyroxine passent la barrière placentaire. Aux posologies habituelles, seules de faibles quantités de lévothyroxine passent dans le lait maternel.

En raison de sa forte liaison aux protéines, la lévothyroxine résiste aussi bien à l'hémodialyse qu'à l'hémoperfusion.

Biodisponibilité

Une étude de biodisponibilité menée en 1998/1999 comparants différents dosages de la forme à une solution buvable de référence a mis en évidence une biodisponibilité comparable pour chacun des huit dosages étudiés.

Méthodologie de l'étude

Doses étudiées :

La dose totale contenue dans chaque étui était de 600 mcg de lévothyroxine sodique pour les comprimés dosés à : 25, 50, 75, 100, 150 et 200 mcg. La dose totale pour les comprimés à 125 mcg et 175 mcg était respectivement de 625 mcg et 700 mcg.

Ces variations de la dose totale sont dues aux différents multiples des dosages respectifs de chaque comprimé. La dose totale de solution buvable de référence a été ajustée en fonction de chacune des doses étudiées.

Plan expérimental :

Étude prospective randomisée ouverte à dose unique avec comparaison croisée intra-individuelle du produit à l'étude et d'une solution buvable de référence.

Durée de l'étude :

Administration d'une dose unique suivie par une phase de désimprégnation d'au moins 6 semaines avant administration du deuxième médicament.

Biodisponibilité des différents dosages de L-THYROXIN HENNING comparativement à une solution buvable de référence :

Valeurs exprimées sous forme de moyennes et d'écarts. N* = nombre de sujets.

En cas d'intolérance à la posologie utilisée ou de surdosage, les symptômes caractéristiques de l'hyperthyroïdie peuvent apparaître, notamment en cas de titration trop rapide de la dose en début de traitement. Ceci doit conduire à une réduction de la posologie journalière ou à une interruption du traitement pendant plusieurs jours. Le traitement peut reprendre après la disparation des effets indésirables, sous réserve d'une adaptation prudente de la dose.

En cas d'hypersensibilité à la lévothyroxine ou à l'un des autres composants de L-THYROXIN HENNING des réactions allergiques cutanées (par ex., éruption cutanée ou urticaire) ou respiratoires peuvent survenir.

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : hypersensibilité

Affections endocriniennes

Fréquent : hyperthyroïdie

Affections cardiaques

Très fréquent : palpitations

Fréquent : tachycardie

Fréquence indéterminée : arythmies cardiaques, douleur angineuse

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : rash, urticaire, transpiration

Affections psychiatriques

Très fréquent : insomnie

Fréquent : nervosité

Fréquence indéterminée : agitation

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée : faiblesse musculaire et crampes musculaires, ostéoporose aux doses de lévothyroxine suppressives de la fonction thyroïdienne, en particulier chez la femme ménopausée et essentiellement dans les traitements au long cours

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée : bouffée congestive, collapsus circulatoire chez le nouveau-né prématuré de faible poids de naissance

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : irrégularités menstruelles

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée : diarrhée, vomissements et nausées

Investigations

Fréquence indéterminée : perte de poids

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalée

Rare : pseudotumeur cérébrale, notamment chez l'enfant

Fréquence indéterminée : tremblements

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée : intolérance à la chaleur, fièvre

Hyperthyroïdie non traitée ;

Insuffisance surrénalienne non traitée ;

Insuffisance hypophysaire non traitée (lorsqu'elle entraîne une insuffisance surrénalienne nécessitant un traitement) ;

Infarctus du myocarde récent ;

Myocardite aiguë ;

Pancardite aiguë.

L'association de la lévothyroxine à un antithyroïdien n'est pas indiquée durant la grossesse.

Le traitement par hormones thyroïdiennes doit être administré de manière régulière, notamment lors de la grossesse et de l'allaitement. Il est essentiel de maintenir les concentrations des hormones thyroïdiennes dans les valeurs de référence chez la femme enceinte afin d'assurer un état de santé optimal pour la mère et le fœtus.

À ce jour et malgré le recul important chez la femme enceinte, aucun effet indésirable de la lévothyroxine sur la grossesse ou la santé du fœtus/nouveau-né n'a été observé. Même en cas d'administration de doses élevées de lévothyroxine, la quantité d'hormones thyroïdiennes sécrétée dans le lait maternel est insuffisante pour provoquer une hyperthyroïdie ou freiner la sécrétion de TSH chez le nourrisson.

Au cours de la grossesse, les œstrogènes peuvent induire une augmentation des besoins en lévothyroxine. Un suivi de la fonction thyroïdienne doit donc être assuré durant et après la grossesse afin d'adapter la dose des hormones thyroïdiennes dès que nécessaire.

Pendant la grossesse, la lévothyroxine sodique est contre-indiquée en traitement adjuvant de l'hyperthyroïdie traitée par des médicaments antithyroïdiens. L'administration supplémentaire de lévothyroxine peut conduire à une augmentation de la posologie nécessaire des médicaments antithyroïdiens.

Contrairement à la lévothyroxine, les médicaments antithyroïdiens passent la barrière placentaire à des doses suffisamment efficaces pour induire une hypothyroïdie chez le fœtus. De ce fait, l'hyperthyroïdie pendant la grossesse doit être traitée par l'administration d'un seul agent antithyroïdien à faible dose.

Aucun test de suppression thyroïdienne ne doit être effectué durant la grossesse et l'allaitement.

L'hypothyroïdie ou l'hyperthyroïdie sont susceptibles d'avoir un effet sur la fertilité. Le traitement de l'hypothyroïdie par L-THYROXIN HENNING doit être ajusté en fonction du contrôle des paramètres de laboratoire, car une dose insuffisante n'améliorera probablement pas l'hypothyroïdie et un surdosage peut conduire à une hyperthyroïdie.

Une élévation du taux de T₃ représente un indicateur de surdosage plus fiable que l'augmentation des taux de T₄ ou T₄-L.

En cas de surdosage ou d'intoxication, le patient présente des symptômes d'augmentation du métabolisme d'intensité modérée à sévère .

Selon l'importance du surdosage, il est recommandé d'interrompre le traitement et de procéder à des examens.

Lors d'intoxications (tentatives de suicide) chez l'Homme, des doses de 10 mg de lévothyroxine ont été tolérées sans complications. Aucune complication sévère engageant les fonctions vitales (respiratoires et circulatoires) n'est attendue, excepté en cas de coronaropathie. Cependant, des cas de crise thyrotoxique, de crampes, d'insuffisance cardiaque et de coma ont été rapportés. Des cas isolés de mort subite d'origine cardiaque ont été rapportés chez des patients ayant utilisé la lévothyroxine de manière abusive pendant de nombreuses années.

En cas de surdosage aigu, l'absorption digestive peut être diminuée par l'administration de charbon médicinal. La prise en charge comprend généralement un traitement symptomatique et des mesures de maintien des fonctions vitales. Des bêta-bloquants peuvent être administrés en cas de survenue de symptômes bêta sympathomimétiques sévères à type de tachycardie, anxiété, agitation et hyperkinésie. L'utilisation de médicaments antithyroïdiens n'est pas appropriée en raison de l'inactivation complète de la thyroïde.

En cas d'intoxication par de très fortes doses (tentative de suicide), une plasmaphérèse peut s'avérer utile.

Un surdosage en lévothyroxine impose une surveillance au long cours du patient. En raison de la transformation progressive de la lévothyroxine en liothyronine, les symptômes peuvent survenir dans un délai allant jusqu'à 6 jours.

Médicaments antidiabétiques :

La lévothyroxine peut réduire les effets hypoglycémiants des antidiabétiques (tels que la metformine, le glimépiride, le glibenclamide et l'insuline). La glycémie doit donc être régulièrement contrôlée chez les patients sous antidiabétiques, en particulier au début du traitement substitutif par hormones thyroïdiennes, et la dose des antidiabétiques doit être adaptée dès que nécessaire.

Dérivés de la coumarine :

La lévothyroxine peut potentialiser l'action des dérivés de la coumarine en les déplaçant de leur site de liaison aux protéines plasmatiques. Un contrôle régulier des paramètres de la coagulation est donc nécessaire en cas de traitement concomitant et la posologie du médicament anticoagulant sera adaptée si nécessaire (diminution de la dose).

Résines échangeuses d'ions :

Les résines échangeuses d'ions telles que la colestyramine, le colestipol, le sévélamer et les sels de calcium ou de sodium de l'acide polystyrène sulfonique inhibent l'absorption de la lévothyroxine par liaison aux hormones thyroïdiennes dans le tube digestif. Ce type de médicament ne doit donc pas être administré moins de 4 à 5 heures après l'administration de L-THYROXIN HENNING.

Chélateurs des acides biliaires :

Le colésévélam se lie à la lévothyroxine et diminue son absorption dans le tube digestif. Aucune interaction n'ayant été observée lorsque la lévothyroxine est administrée au moins 4 heures avant le colésévélam, la lévothyroxine doit être administrée au moins 4 heures avant le colésévélam.

Antiacides contenant de l'aluminium, médicaments à base de fer, carbonate de calcium :

L'absorption de la lévothyroxine peut être diminuée lors de l'administration concomitante d'agents contenant de l'aluminium et se liant à l'acide gastrique (antiacides, sucralfate), de médicaments à base de fer ou de carbonate de calcium. Dans ce cas, L-THYROXIN HENNING doit être administré au moins 2 heures avant ces médicaments.

Propylthiouracil, glucocorticoïdes et bêta-bloquants (notamment le propranolol) :

Ces substances inhibent la conversion périphérique de T₄ en T₃ et peuvent induire une diminution de la concentration sérique de T₃.

Amiodarone et produits de contraste iodés : en raison de leur teneur élevée en iode, ces produits peuvent provoquer une hyperthyroïdie ou une hypothyroïdie. Une prudence particulière s'impose en cas de goitre nodulaire s'accompagnant éventuellement d'une autonomie thyroïdienne. L'amiodarone inhibe la conversion périphérique de T₄ (lévothyroxine) en T₃, entraînant une diminution de la concentration sérique de T₃ et une augmentation de la concentration sérique de TSH. Cet effet de l'amiodarone sur la fonction thyroïdienne peut imposer une adaptation posologique du traitement par L-THYROXIN HENNING.

Salicylés, dicoumarol, furosémide, clofibrate :

Les salicylés (notamment à des doses supérieures à 2,0 g/jour), le dicoumarol, le furosémide utilisé à des doses élevées (250 mg), le clofibrate et d'autres substances sont susceptibles de déplacer la lévothyroxine de son site de liaison aux protéines plasmatiques, donnant lieu à une élévation transitoire des hormones thyroïdiennes libres, suivie par une diminution générale des concentrations totales d'hormones thyroïdiennes.

Contraceptifs à base d'œstrogènes et traitements hormonaux substitutifs de la ménopause :

Les besoins en lévothyroxine peuvent être majorés durant l'administration de contraceptifs à base d'œstrogènes ou lors d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause. Les œstrogènes augmentent la liaison de la thyroxine, ce qui peut entraîner des erreurs de diagnostic et de traitement.

Sertraline, chloroquine/proguanil :

Ces substances diminuent l'efficacité de la lévothyroxine et augmentent les taux sériques de TSH.

Inducteurs enzymatiques :

Les barbituriques, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et d'autres agents inducteurs des enzymes hépatiques peuvent majorer la clairance hépatique de la lévothyroxine et ainsi diminuer les concentrations sériques d'hormones thyroïdiennes.

Inhibiteurs de la protéase :

Une perte d'efficacité de la lévothyroxine a été rapportée lors de l'utilisation concomitante de lopinavir/ritonavir. Par conséquent, une surveillance attentive des symptômes cliniques éventuels et de la fonction thyroïdienne s'impose en cas de traitement concomitant par la lévothyroxine et des inhibiteurs de la protéase.

Inhibiteurs de la tyrosine kinase (par ex. l'imatinib, le sunitinib, le sorafénib ou le motésanib) : ces agents peuvent diminuer l'efficacité de la lévothyroxine. Par conséquent, une surveillance attentive des symptômes cliniques éventuels et de la fonction thyroïdienne s'impose en cas de traitement concomitant par la lévothyroxine et des inhibiteurs de la tyrosine kinase. Une adaptation de la posologie de lévothyroxine peut s'avérer nécessaire.

Produits à base de soja : ces produits peuvent diminuer l'absorption intestinale de la lévothyroxine. Chez des enfants recevant un régime alimentaire à base de soja et traités par lévothyroxine en raison d'une hypothyroïdie d'origine congénitale, une augmentation des taux sériques de TSH a été rapportée. L'utilisation de doses de lévothyroxine supérieures aux doses habituelles peut s'avérer nécessaire pour obtenir des concentrations sériques normales de T₄ et TSH. Durant et après une supplémentation en soja, il est nécessaire d'assurer une surveillance étroite des taux sériques de T₄ et de TSH et de procéder éventuellement à une adaptation de la posologie de la lévothyroxine.

Préalablement à l'instauration d'un traitement hormonal substitutif thyroïdien, les maladies ou affections suivantes doivent être exclues ou traitées :

Coronaropathie ;

Angine de poitrine ;

Hypertension ;

Insuffisance hypophysaire et/ou surrénalienne ;

Autonomie thyroïdienne.

Ces maladies/affections doivent également être exclues ou traitées avant la réalisation d'un test de suppression thyroïdienne, sauf en cas d'autonomie thyroïdienne pouvant motiver la réalisation du test.

Toute hyperthyroïdie d'origine médicamenteuse, même mineure, doit absolument être évitée chez les patients présentant une coronaropathie, une insuffisance cardiaque, des tachyarythmies, une myocardite à évolution non aiguë, une hypothyroïdie chronique ou encore des antécédents récents d'infarctus du myocarde. Chez ces patients, des contrôles réguliers des taux d'hormones thyroïdiennes sont indispensables pendant toute la durée du traitement hormonal substitutif .

En cas d'hypothyroïdie secondaire, la présence simultanée d'une insuffisance surrénalienne doit être exclue. Si une insuffisance surrénalienne est diagnostiquée, il est nécessaire d'instaurer un traitement substitutif par hydrocortisone préalablement au traitement hormonal substitutif thyroïdien. En effet, ce dernier pourrait accélérer la survenue d'une crise surrénale aiguë en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire et en l'absence d'une corticothérapie adaptée.

Chez le nouveau-né prématuré dont le poids de naissance est faible, la plus grande prudence s'impose lors de l'instauration de la lévothyroxine en raison du risque de collapsus circulatoire associé à l'immaturité de la fonction surrénale .

En cas de suspicion d'autonomie thyroïdienne, il est recommandé de pratiquer un test de stimulation à la TRH ou une scintigraphie de suppression.

Chez les patientes ménopausées présentant un risque accru d'ostéoporose, une titration de la dose de lévothyroxine sodique sera réalisée jusqu'à obtention de la dose minimale efficace et la fonction thyroïdienne fera l'objet de contrôles plus fréquents afin d'éviter des taux de lévothyroxine supérieurs aux normes physiologiques .

Les hormones thyroïdiennes ne doivent pas être utilisées en vue d'une perte de poids. Les doses habituelles n'entraînent pas de perte de poids chez les patients euthyroïdiens. L'utilisation de doses plus élevées peut entraîner des effets indésirables graves, susceptibles d'engager le pronostic vital, notamment en cas d'association à certaines substances favorisant la perte de poids.

Suite à l'instauration d'un traitement par lévothyroxine, tout passage à un autre médicament contenant des hormones thyroïdiennes impose une surveillance biologique et clinique.

La prudence est recommandée lorsque la lévothyroxine est administrée aux patients ayant des antécédents connus d'épilepsie car le risque de convulsions est augmenté chez ces patients.

Ce médicament contient de l'Huile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).