Résumé des caractéristiques du médicament - LEVOTHYROXINE

LEVOTHYROXINE HELM AG est indiqué dans l'hypothyroïdie (congénitale ou acquise), le goitre diffus non toxique, le goitre associé à la thyroïdite de Hashimoto et à la thérapie de suppression dans le cancer de la thyroïde.

La thyroxine (T4) est une hormone produite naturellement contenant de l'iode, produite par la glande thyroïde. Elle est convertie en un composé plus actif appelé triiodothyronine (T3) dans les tissus périphériques. Les récepteurs de T3 se trouvent sur les membranes cellulaires, les mitochondries et les noyaux cellulaires. Les hormones thyroïdiennes sont nécessaires à la croissance et au développement normaux du corps, en particulier du système nerveux. Ils augmentent le métabolisme basal du corps entier et ont des effets stimulants sur le cœur, les muscles squelettiques, le foie et les reins.

La lévothyroxine synthétique contenue dans LEVOTHYROXINE a un effet identique à celui de l'hormone thyroïdienne naturelle sécrétée par la glande thyroïde.

Absorption

La lévothyroxine sodique est absorbée de manière incomplète et variable par le tractus gastro-intestinal.

Distribution

La lévothyroxine est presque entièrement liée aux protéines plasmatiques, principalement à la globuline de transport de la thyroxine, avec environ 0,03 % de lévothyroxine non liée. La lévothyroxine non liée est convertie en triiodothyronine.

Biotransformation

La lévothyroxine est principalement métabolisée dans la thyroïde, le foie, les reins et l'hypophyse antérieure. Une recirculation entéro-hépatique peut se produire. Une partie de la lévothyroxine est métabolisée en triiodothyronine.

Il y a quatre voies principales du métabolisme :

1) Désiodation en triiodothyronine (active) – T3 ou en triiodothyronine réverse (non active). Une désiodation supplémentaire de T3 conduit à la formation d'acide thyroacétique.

2) Désamination (tétrone).

3) Conjugaison au glucuronide ou au sulfate.

4) Clivage de la liaison éther aux diiodotyrosines.

La voie métabolique la plus importante est la désiodation.

Élimination

La lévothyroxine est excrétée dans les urines et les fèces, une partie sous forme libre et une autre sous forme de conjugués et de métabolites non iodés. Entre 30 et 55 % de la dose de lévothyroxine est excrétée dans l'urine et entre 20 et 40 % dans les fèces.

Sa demi-vie est de 7 jours mais elle peut être plus courte ou plus longue selon la pathologie.

Les effets indésirables suivants sont généralement dus à un dosage excessif et correspondent à des symptômes d'hyperthyroïdie :

Arythmies cardiaques, angor, tachycardie, spasmes musculaires, céphalées, irrégularités menstruelles, hypertension intracrânienne idiopathique, agitation, excitabilité, bouffées de chaleur, collapsus circulatoire chez les nouveau-nés prématurés dont le poids de naissance est faible , transpiration, diarrhée, perte de poids excessive et faiblesse musculaire, insomnie, tremblements, fièvre, vomissements, palpitations et intolérance à la chaleur. Ces réactions disparaissent généralement après une réduction de la posologie ou une interruption du traitement.

Des réactions d'hypersensibilité incluant éruption, prurit, œdème et œdème de Quincke ont également été rapportées.

L'aggravation de toute cardiopathie (insuffisance cardiaque, angor, arythmie) a également été rapportée. De plus, chez les enfants, il y a une possibilité de survenue d'hypercalciurie.

Hyperthyroïdie sauf lorsque celle-ci a été réduite par les médications antithyroïdiennes, l'iode 131 ou la chirurgie (par exemple dans le cas du traitement au long cours de la maladie de Basedow par l'association antithyroïdien de synthèse + lévothyroxine).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de cardiopathies décompensées, coronaropathies et troubles du rythme non contrôlés.

Un traitement par la lévothyroxine ne doit pas être instauré en cas de syndrome coronarien aigu ou de myocardite aiguë.

L'association de la lévothyroxine à un antithyroïdien dans le traitement d'une hyperthyroïdie n'est pas indiquée en cas de grossesse .

Grossesse

Les femmes suivant une dose d'entretien pour une hypothyroïdie qui deviennent enceintes doivent être étroitement surveillées. La lévothyroxine sodique ne traverse pas facilement le placenta au cours des deuxième et troisième trimestres, mais peut le traverser au premier. La lévothyroxine sodique n'est pas connue pour avoir des effets cancérigènes ou tératogènes.

Etant donné que les taux sériques de TSH peuvent déjà augmenter après 4 semaines de gestation, les taux de TSH doivent être mesurés chaque trimestre chez les femmes enceintes traitées par la lévothyroxine, afin de confirmer que les taux sériques maternels de TSH se situent dans l'intervalle des valeurs de référence spécifiques au trimestre de la grossesse. Toute élévation des taux sériques de TSH doit être corrigée par une augmentation de la dose de lévothyroxine. Étant donné que les taux de TSH en période post-partum redeviennent similaires aux taux avant la grossesse, la posologie de lévothyroxine doit être réduite immédiatement après l'accouchement à la dose administrée avant la grossesse. Une mesure des taux sériques de TSH doit être réalisée dans les 6 à 8 semaines suivant l'accouchement.

Le traitement par la lévothyroxine doit être administré continuellement pendant la grossesse et l'allaitement. Les besoins posologiques peuvent même augmenter pendant la grossesse.

L'expérience a montré qu'il n'y a pas de preuve de tératogénicité et/ou de foeto-toxicité induite par les médicaments chez l'homme aux doses thérapeutiques recommandées. Des doses excessivement élevées de lévothyroxine pendant la grossesse peuvent avoir un effet néfaste sur le développement fœtal et postnatal.

L'association de la lévothyroxine et des antithyroïdiens n'est pas indiquée pendant la grossesse. Une telle association nécessiterait des posologies plus élevées d'antithyroïdiens, qui sont connus pour traverser le placenta et induire une hypothyroïdie chez le nourrisson.

Aucun test de suppression thyroïdienne ne doivent être effectué pendant la grossesse, car l'utilisation de substances radioactives chez les femmes enceintes est contre-indiquée.

Allaitement

La lévothyroxine est excrétée dans le lait maternel mais les concentrations atteintes à la dose thérapeutique recommandée ne sont pas suffisantes pour induire le développement d'une hyperthyroïdie ou la suppression de la sécrétion de TSH chez le nourrisson.

Une concentration élevée de T3 constitue un indicateur de surdosage plus fiable que des concentrations élevées de T4 ou fT4.

Les intoxications aiguës sont en général modérément sévères en l'absence d'antécédents cardiaques, y compris lors d'ingestions accidentelles chez l'enfant. Dans les cas symptomatiques, les effets cliniques peuvent survenir en quelques heures ou être retardés de quelques jours en cas de prise unique et peuvent comporter un ou plusieurs signes de thyrotoxicose (voir ci-dessous).

En cas de surdosage, le patient présente des symptômes indiquant une nette augmentation de l'activité métabolique . En cas de prises répétées de doses suprathérapeutiques, les signes d'hyperthyroïdie suivants ont été observés et dans les cas les plus sévères définissent un état de thyrotoxicose :

Troubles digestifs : vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, appétit augmenté, amaigrissement.

Troubles cardiovasculaires : tachycardie, arythmie par fibrillation auriculaire ou extrasystoles, hypertension, douleurs thoraciques, angor, insuffisance cardiaque congestive, collapsus cardiogénique.

Troubles généraux : fièvre, rougeur de la peau, sueur.

Troubles neurologiques : irritabilité, insomnie, céphalées, agitation, confusion, mydriase, convulsions chez des patients prédisposés, troubles de la conscience, coma, psychose aiguë.

Les symptômes peuvent se manifester sous forme d'effets bêta-adrénergiques marqués, tels que la tachycardie, les états d'anxiété, l'agitation et l'hyperkinésie. Les symptômes peuvent être réduits par les bêta-bloquants. A des doses très élevées, la plasmaphérèse peut être utile.

En cas de doses excessives, en particulier au moment de l'initiation du traitement, de rares cas de convulsions ont été rapportés chez des patients épileptiques.

Des cas de crise thyréotoxique ont été occasionnellement signalés suite à une intoxication massive ou chronique, entrainant des arythmies cardiaques, une insuffisance cardiaque, le coma et la mort.

En fonction de l'importance du surdosage, il est recommandé au patient d'arrêter le traitement et de procéder à des examens.

Un surdosage après une ingestion récente peut être traité en utilisant un lavage/vomissement gastrique. Le propranolol et d'autres mesures de soutien sont utilisés pour maintenir la circulation. Les médicaments antithyroïdiens tels que le propylthiouracile et le lithium sont peu susceptibles d'être bénéfiques pour prévenir la crise thyréotoxique en raison d'une absorption ou d'un délai d'action retardé.

Les effets de la warfarine, du dicoumarol, de l'acénocoumarol, de la phénindione et probablement d'autres anticoagulants sont augmentés par l'utilisation concomitante de composés thyroïdiens.

La lovastatine a provoqué un cas d'hypothyroïdie et d'hyperthyroïdie chez deux patients prenant de la lévothyroxine. Des concentrations plasmatiques totales faussement faibles ont été observées avec un traitement anti-inflammatoire concomitant, tel que la phénylbutazone ou l'acide acétylsalicylique, avec la lévothyroxine. La lévothyroxine accélère le métabolisme du propranolol.

Si le traitement par la lévothyroxine est instauré chez les patients sous digitaliques, la dose de digoxine peut nécessiter un ajustement. Les patients atteints d'hyperthyroïdie peuvent nécessiter une augmentation progressive de la dose de digoxine au cours du traitement car initialement les patients sont relativement sensibles à la digoxine.

Les médicaments thyroïdiens augmentent les besoins métaboliques et doivent donc être utilisés avec précaution avec d'autres médicaments connus pour influencer la fonction cardiaque, tels que les sympathomimétiques, car ils peuvent renforcer cet effet. En outre, les hormones thyroïdiennes peuvent augmenter la sensibilité des récepteurs aux catécholamines.

L'amiodarone peut réduire les effets des hormones thyroïdiennes utilisées dans le traitement de l'hypothyroïdie.

La réponse antidépressive à l'imipramine, à l'amitriptyline et éventuellement à d'autres antidépresseurs tricycliques peut être accélérée par l'utilisation concomitante de lévothyroxine.

Les effets de la lévothyroxine peuvent être diminués par l'administration concomitante de sertraline.

Des cas isolés d'hypertension et de tachycardie marquées ont été rapportés lors de l'administration concomitante de kétamine.

Certains médicaments tels que le lithium agissent directement sur la glande thyroïde et inhibent la libération d'hormones thyroïdiennes entraînant une hypothyroïdie clinique.

L'absorption de la lévothyroxine est réduite par la liaison du sucralfate, du sulfonate de polystyrène sodique ou de la colestyramine dans l'intestin.

Colésévélam : Dans une étude d'interaction chez des volontaires sains, le colésévélam a réduit l'ASC et la C_max de la lévothyroxine lorsqu'il était administré de manière concomitante ou une heure après la lévothyroxine. Aucune interaction n'a été observée lorsque le colésévélam a été administré au moins 4 heures après la lévothyroxine.

La cimétidine, les médicaments contenant de l'aluminium, les médicaments contenant du fer et du calcium réduisent également l'absorption de la lévothyroxine par le tractus gastro-intestinal. Les médicaments contenant de la lévothyroxine doivent donc être administrés au moins 2 heures avant l'administration de ces médicaments.

L'utilisation concomitante de carbamazépine, de phénytoïne, de phénobarbital, de primidone ou de rifampicine avec la lévothyroxine augmente le métabolisme de la lévothyroxine.

Une interaction éventuelle peut se produire avec des agents hypoglycémiants, par conséquent, les patients diabétiques doivent être surveillés pour une augmentation des besoins en insuline ou en hypoglycémiants oraux.

Les œstrogènes, les produits contenant des œstrogènes et les contraceptifs oraux peuvent majorer les besoins en lévothyroxine.

A l'inverse, les androgènes et les corticostéroïdes peuvent diminuer les concentrations sériques de globulines liées à la thyroxine.

Une augmentation de la concentration de l'hormone stimulant la thyroïde a été observée après l'utilisation de la chloroquine avec le proguanil pour la prophylaxie du paludisme chez un patient stabilisé par la lévothyroxine.

Des concentrations plasmatiques faussement basses ont été observées avec un traitement anti-inflammatoire concomitant, comme la phénylbutazone ou l'acide acétylsalicylique, avec la lévothyroxine.

Inhibiteurs de protéase

Les inhibiteurs de protéase (par exemple ritonavir, indinavir, lopinavir) peuvent influencer l'effiet de la lévothyroxine. Une surveillance étroite des paramètres thyroïdiens est recommandée. Si nécessaire, la dose de lévothyroxine doit être ajustée.

Sélévamer

Le sévélamer peut diminuer l'absorption de la lévothyroxine. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les changements de la fonction thyroïdienne des patients au début ou à la fin du traitement concomitant. Si nécessaire, la dose de lévothyroxine doit être ajustée.

Inhibiteurs de la tyrosine kinase

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (par exemple imatinib, sunitinib) peuvent diminuer l'efficacité de la lévothyroxine. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les changements de la fonction thyroïdienne des patients au début ou à la fin du traitement concomitant. Si nécessaire, la dose de lévothyroxine doit être ajustée.

Propylthiouracile, glucocorticoïdes, bêta-sympatholytiques, amiodarone et produits de contraste iodés

Ces substances inhibent la conversion périphérique de T4 en T3.

En raison de sa teneur élevée en iode, l'amiodarone peut induire une hyperthyroïdie tout comme une hypothyroïdie. Une prudence particulière est conseillée en cas de goitre nodulaire avec autonomie éventuelle non reconnue.

Médicaments inducteurs enzymatiques

Les médicaments inducteurs enzymatiques tels que les barbituriques ou la carbamazépine peuvent augmenter la clairance hépatique de la lévothyroxine.

Produits à base de soja

Les produits à base de soja peuvent diminuer l'absorption intestinale de la lévothyroxine. Par conséquent, un ajustement de la posologie de LEVOTHYROXINE HELM AG peut être nécessaire, en particulier au début ou à la fin de la prise de ces compléments alimentaires.

Orlistat

Une hypothyroïdie et/ou une diminution du contrôle de l'hypothyroïdie peut survenir en cas d'administration concomitante d'orlistat et de lévothyroxine. Cela peut être dû à une diminution de l'absorption des sels d'iode et/ou de la lévothyroxine.

Mises en garde spéciales

L'obésité n'est pas une indication des hormones thyroïdiennes utilisées seules ou en association sauf si cette obésité est associée à une hypothyroïdie vraie. Leur administration à des doses importantes ou en association avec des substances amphétaminiques peut être dangereuse.

L'efficacité du traitement et les éventuels signes d'intolérance peuvent n'apparaître qu'après un temps de latence de l'ordre de 15 jours à un mois.

Précautions d'emploi

La qualité de l'équilibre thérapeutique doit être contrôlée par une évaluation endocrinologique adéquate.

En cas de pathologie cardiaque équilibrée par le traitement (troubles coronariens, troubles du rythme), l'indication est à discuter au cas par cas. Si le traitement est institué, la substitution est limitée à l'obtention d'une TSH dans les valeurs normales hautes. La surveillance des sujets doit être particulièrement attentive. Une hypertension persistante ou aggravée par la lévothyroxine doit conduire immédiatement à une prise en charge adaptée.

S'il existe un risque d'insuffisance corticosurrénale (en particulier, en cas d'hypothyroïdie d'origine hypophysaire), le traitement par hydrocortisone doit être institué préalablement.

Le soja peut diminuer l'absorption intestinale de la lévothyroxine. Par conséquent, une réévaluation du dosage de LEVOTHYROXINE BIOGARAN peut être nécessaire en particulier au début ou à la fin d'une supplémentation en soja.

Lors du changement d'un médicament contenant de la lévothyroxine sodique à un autre, il est important de surveiller l'équilibre thérapeutique chez certains patients à risque dans les catégories suivantes : les patients qui reçoivent un traitement pour le cancer de la thyroïde mais qui présentent également une maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiaque ou coronarienne, et des troubles du rythme), les femmes enceintes, les enfants et les personnes âgées ; et dans certaines situations pour lesquelles l'équilibre thérapeutique a été particulièrement difficile à atteindre.

Chez ces patients, le maintien de l'équilibre thérapeutique doit être confirmé par une évaluation clinique voire biologique si nécessaire (par un contrôle de la TSH réalisé entre 6 et 8 semaines après la substitution, sauf chez les femmes enceintes où les modalités de surveillance sont à adapter en fonction de l'évolution de la pathologie thyroïdienne et du terme de la grossesse).

Chez les femmes ménopausées présentant une hypothyroïdie et un risque élevé d'ostéoporose, les taux supra physiologiques de lévothyroxine doivent être évités. C'est pourquoi une surveillance étroite de la fonction thyroïdienne est recommandée.

Chez la femme enceinte, la surveillance clinique et biologique doit être renforcée le plus précocement possible, et tout particulièrement pendant la 1^ère moitié de la grossesse, afin d'adapter le traitement si nécessaire .

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Résines échangeuses d'ions (colestyramine, cholestipol, kayexalate…) sevelamer, sucralfate, agents topiques gastro-intestinaux, antiacides (sels d'aluminium…) et adsorbants

Diminution de l'activité des hormones thyroïdiennes (réduction de leur absorption intestinale).

Les prendre à distance des hormones thyroïdiennes (plus de 2 heures si possible).

Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, barbituriques; griséofulvine rifampicine, rifabutine.

Décrit pour la phénytoïne, la rifampicine et la carbamazépine.

Risque d'hypothyroïdie clinique chez des patients hypothyroïdiens en cas d'utilisation d'associations dû à l'augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des taux sériques de T3 et T4 et adaptation si besoin de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'inducteur enzymatique et après son arrêt.

Médicaments contenant des sels de fer de calcium par voie orale

Diminution de l'absorption digestive de la lévothyroxine. Prendre la lévothyroxine à distance de ces produits (plus de 2 heures, si possible).

Chloroquine / proguanil

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par des hormones thyroïdiennes.

Surveillance de la TSH et des concentrations sériques de T3 et T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'antipaludique et après son arrêt.

Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir (indinavir, lopinavir…)

Les inhibiteurs de protéase peuvent diminuer l'efficacité des hormones thyroïdiennes en augmentant leur métabolisme hépatique. Il est recommandé de surveiller étroitement les taux d'hormones thyroïdiennes (surveillance clinique et biologique) et le cas échéant d'ajuster la dose de lévothyroxine.

Des cas survenus après la mise sur le marché ont été signalés et indiquent des interactions possibles entre les produits contenant du ritonavir et la lévothyroxine. La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez les patients traités par lévothyroxine au moins pendant le premier mois suivant le début et/ou l'arrêt du traitement par ritonavir.

Estrogènes non contraceptifs

Risque d'hypothyroïdie clinique en cas d'estrogénothérapie substitutive. Dans ce cas, une surveillance clinique et biologique est nécessaire ; la dose de lévothyroxine doit être adaptée chez les femmes ménopausées prenant des œstrogènes.

Associations à prendre en compte

Imatinib, sunitinib

L'imatinib et le sunitinib sont susceptibles de diminuer l'efficacité de la lévothyroxine. Il est donc recommandé de surveiller d'éventuelles modifications de la fonction thyroïdienne des patients, à l'initiation ou à la fin du traitement concomitant. La dose de lévothyroxine sera ajustée si nécessaire

Orlistat

Orlistat peut interagir avec un traitement substitutif de l'hormone thyroïdienne par diminution de l'absorption des hormones thyroïdiennes.