Résumé des caractéristiques du médicament - LEPTOPROL

LEPTOPROL est un traitement à visée palliative indiqué chez les patients atteints de cancer avancé de la prostate hormonosensible.

L'acétate de leuproréline, la substance active du LEPTOPROL, est un analogue synthétique de la LHRH, une hormone hypothalamique qui est produite naturellement et qui contrôle la libération des hormones gonadotropes, la LH (hormone lutéinisante) et la FSH (hormone folliculo-stimulante) par le lobe antérieur de l'hypophyse. Ces hormones stimulent à leur tour la synthèse des stéroïdes gonadiques.

Contrairement à la LHRH physiologique qui est libérée de manière pulsatile à partir de l'hypothalamus, l'acétate de leuproréline – aussi appelé l'agoniste de la LHRH - bloque les récepteurs de la LHRH au niveau de l'hypophyse de façon continue au cours du traitement à long terme, et après la stimulation initiale à court terme, il les régule négativement. Par conséquent, il y a une suppression hypophysaire réversible de la libération des gonadotropines associée à une diminution des concentrations de testostérone.

La concentration de testostérone est réduite, ce qui influence la croissance du tissu prostatique cancéreux, qui est normalement stimulée par la dihydrotestostérone, produite suite à la réduction de la testostérone dans les cellules de la prostate.

L'administration continue d'acétate de leuproréline entraîne une diminution du nombre et/ou de la sensibilité (appelée “régulation négative”) des récepteurs au niveau de l'hypophyse et par conséquent, une diminution des concentrations de LH, de FSH et de DHT. Au cours du processus, le taux de testostérone est réduit au niveau des valeurs obtenues par castration.

Un effet anti-androgénique et une inhibition de la croissance des carcinomes de la prostate ont également été démontrés dans des modèles animaux.

Selon les études précliniques et cliniques, le traitement mensuel par l'acétate de leuproréline inhibe la libération de la gonadotropine après la stimulation initiale.

Chez l'Homme, l'administration sous-cutanée d'acétate de leuproréline provoque une augmentation initiale des taux de LH (hormone lutéinisante) et de FSH (hormone folliculo-stimulante), caractérisée par une augmentation transitoire des concentrations de testostérone et de dihydrotestostérone.

Etant donné qu'une aggravation symptomatique de la maladie de courte durée a été observée au cours des 3 premières semaines dans des cas isolés, l'administration adjuvante d'anti-androgènes doit être envisagée chez les patients atteints de cancer de la prostate.

En revanche, le traitement à long terme par l'acétate de leuproréline entraîne une diminution des concentrations de LH et de FSH chez tous les patients ; les concentrations d'androgènes chez les hommes atteignent des valeurs similaires à celles obtenues suite à une orchidectomie bilatérale. Ces variations apparaissent généralement 2 à 3 semaines après le début du traitement et sont maintenues pendant toute la durée du traitement. C'est pourquoi la sensibilité hormonale des carcinomes de la prostate et le bénéfice thérapeutique possible de l'orchidectomie peuvent également être étudiés avec l'acétate de leuproréline. Si nécessaire, l'orchidectomie peut être remplacée par l'administration mensuelle d'acétate de leuproréline. Jusqu'à présent, il a été possible de maintenir des taux de testostérone similaires à ceux obtenus suite à une castration après une administration continue d'acétate de leuproréline sur 5 ans.

La substance active, l'acétate de leuproréline, est libérée de façon continue à partir du polymère de l'acide polylactique sur une période allant jusqu'à 182 jours (26 semaines) suite à l'injection de l'implant biodégradable de LEPTOPROL. Le polymère est absorbé de la même façon que le matériau de suture chirurgicale.

Dans les 2 heures suivant l'administration sous-cutanée d'une dose unique de LEPTOPROL, des pics sériques de leuproréline de 5216 pg/mL (5,2 ng/mL) ont été mesurés.

Pendant un traitement par LEPTOPROL de 3 mois, l'ASC était de 32,4 ng/mL*j.

Des taux détectables sont présents dans le sérum jusqu'à 182 jours (26 semaines) après l'administration.

Le volume de distribution de la leuproréline est de 36 L chez les hommes ; la clairance totale est de 139,6 mL/min.

Chez les patients dont la fonction rénale ou hépatique est altérée, les taux de leuproréline se situaient dans la fourchette des valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique normale. Chez certains patients atteints d'insuffisance rénale chronique, des taux sériques de leuproréline plus élevés étaient mesurés. Cependant, cette observation ne semble pas être pertinente d'un point de vue clinique.

Au début du traitement, il est habituellement observé une augmentation de courte durée de la concentration sérique de testostérone, qui peut temporairement aggraver certains symptômes de la maladie (douleur osseuse ou augmentation de la douleur osseuse, obstruction des voies urinaires et ses conséquences, compression de la moelle épinière, faiblesse musculaire dans les jambes, œdème lymphatique). Cette augmentation des symptômes régresse normalement spontanément sans avoir à interrompre LEPTOPROL.

Des effets indésirables peuvent survenir en raison de la privation des hormones sexuelles.

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

Les effets secondaires sont énumérés et classés par système organique et d'après la convention de fréquence MedDRA :

Très fréquents : ³ 1/10.

Fréquents : ³ 1/100, < 1/10.

Peu fréquents : ³ 1/1000, < 1/100.

Rares : ³ 1/10000, < 1/1000.

Très rares : < 1/10000.

Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

*Apoplexie hypophysaire :

Comme avec d'autres médicaments de cette classe, de très rares cas d'apoplexie hypophysaire ont été rapportés après l'administration initiale de leuproréline chez les patients atteints d'adénome hypophysaire.

Après la commercialisation, des cas de pneumonie interstitielle ont été rapportés, principalement au Japon.

Un cas isolé de thrombose de l'artère rétinienne centrale a été rapporté.

Remarques particulières

La réponse au traitement par LEPTOPROL peut être suivie en mesurant les concentrations sériques de testostérone, de phosphatase acide et de PSA (antigène prostatique spécifique). Les taux de testostérone augmentent initialement lorsque le traitement est débuté mais ils diminuent en 2 semaines. Après 2 à 4 semaines, les concentrations de testostérone atteintes sont comparables à celles observées après une orchidectomie bilatérale, puis ils restent constants tout au long du traitement.

Une augmentation transitoire des taux de phosphatase acide peut se produire dans la phase initiale du traitement. Des taux normaux ou des taux proches des valeurs normales sont habituellement atteints après quelques semaines.

Un hypogonadisme se produisant suite à un traitement à long terme par des analogues de la LHRH et/ou une orchidectomie peut entraîner une ostéoporose avec un risque accru de fracture . Chez les patients présentant un risque élevé, l'administration supplémentaire d'un bisphosphonate peut prévenir la déminéralisation osseuse.

Indépendance hormonale confirmée du cancer.

LEPTOPROLest contre-indiqué chez les femmes et chez les enfants.

LEPTOPROL est destiné uniquement à une utilisation chez les patients de sexe masculin.

A ce jour, aucun symptôme d'intoxication n'a été observé.

Même lorsque des doses allant jusqu'à 20 mg d'acétate de leuproréline par jour ont été administrées, comme c'était le cas dans les premières études cliniques, aucun autre ou nouvel effet indésirable n'a été observé en dehors de ceux survenant après l'administration quotidienne d'1 mg ou de l'administration de 11,25 mg tous les 3 mois.

Une thérapie de privation androgénique pouvant prolonger l'intervalle QT, l'utilisation concomitante de LEPTOPROL et de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT ou de médicaments susceptibles d'entrainer des torsades de pointes, tels que les antiarythmiques de classe IA (ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (ex amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques etc, doit être évaluée avec attention .

Les patients hypertendus doivent être surveillés de près.

Il existe un risque accru de cas de dépression (qui peut être sévère) chez les patients traités par des agonistes de la LHRH comme LEPTOPROL. Les patients doivent être informés de ce risque et traités comme il convient si des symptômes apparaissent.

Des réactions allergiques et anaphylactiques ont été observées. Elles comprennent des réactions locales au point d'injection et des symptômes systémiques.

Après une castration chirurgicale, LEPTOPROL n'entraîne pas de réduction supplémentaire de la concentration de testostérone.

En raison de l'augmentation à court terme de la concentration sérique de testostérone au début du traitement, qui peut temporairement intensifier certains symptômes de la maladie, les patients présentant un risque de complications neurologiques, de métastase spinale et d'obstruction de l'appareil urinaire doivent être surveillés en permanence au cours des premières semaines de traitement, en hospitalisation dans la mesure du possible.

L'administration supplémentaire d'un anti-androgène approprié doit être envisagée pour la phase initiale du traitement, afin d'atténuer les séquelles possibles du pic initial de testostérone et l'aggravation des symptômes cliniques.

L'efficacité du traitement doit être contrôlée régulièrement (mais en particulier s'il existe des signes de progression malgré un traitement approprié) au moyen d'examens cliniques (toucher rectal de la prostate, échographie, scintigraphie osseuse, tomodensitométrie) et en contrôlant les taux des phosphatases et/ou de l'antigène prostatique spécifique (PSA) et la concentration sérique de testostérone.

Un hypogonadisme se produisant suite à un traitement à long terme par des analogues de la LHRH et/ou une orchidectomie peuvent entraîner une ostéoporose avec un risque accru de fracture, le développement de l'ostéoporose étant plus marqué suite à une orchidectomie, avec une augmentation des taux de cortisol, que suite à l'administration des analogues de la LHRH. Chez les patients présentant un risque élevé, l'administration supplémentaire d'un bisphosphonate peut prévenir la déminéralisation osseuse.

Une modification de la tolérance au glucose a été rapportée chez certains patients traités par des analogues de la LHRH. Les diabétiques traités par LEPTOPROL doivent être surveillés de très près.

Une thérapie de privation androgénique peut prolonger l'intervalle QT.

Avant l'initiation de traitement par LEPTOPROL chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risque de prolongation de l'intervalle QT et chez les patients recevant concomitamment des médicaments pouvant prolonger l'intervalle QT , le médecin devra évaluer le rapport bénéfice/ risque incluant la possibilité de torsade de pointes.