Résumé des caractéristiques du médicament - LUCRIN

Traitement du cancer de la prostate avec métastases.

Un effet favorable du médicament est d'autant plus net et plus fréquent que le patient n'a pas reçu auparavant un autre traitement hormonal.

La leuproréline est un nonapeptide de synthèse, analogue de la LHRH naturelle.

Les études conduites chez l'homme comme chez l'animal ont montré qu'après une stimulation initiale l'administration prolongée de leuproréline entraîne une diminution de la sécrétion gonadotrope, supprimant par conséquent les fonctions testiculaires. A la suite de certaines études animales, un autre mécanisme d'action a été évoqué : il s'agit d'un effet gonadique direct par diminution de la sensibilité des récepteurs gonadotropes.

Chez l'homme, l'administration d'une dose quotidienne de leuproréline entraîne une élévation initiale des taux sanguins de LH et de FSH, ce qui a pour corollaire une augmentation initiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone et dihydrotestostérone). La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH conduisant dans un délai de 2 à 4 semaines à des taux d'androgènes équivalents à ceux observés après castration, aussi longtemps que le produit est administré.

Parallèlement, une élévation transitoire des phosphatases acides en début de traitement peut être observée.

Le traitement est susceptible d'entraîner une amélioration des signes fonctionnels et objectifs.

Par voie sous-cutanée :

La biodisponibilité est de 95 %,

Le produit semble se distribuer dans un système tricompartimental,

La demi-vie de la phase terminale est de 3,6 heures.

Le pic de leuproréline est atteint en 0,6 heure pour une valeur de 32,3 nanogrammes/ml.

Au début du traitement, il est habituellement observé une augmentation de courte durée de la concentration sérique de testostérone, qui peut temporairement aggraver certains symptômes de la maladie (douleur osseuse ou augmentation de la douleur osseuse, obstruction des voies urinaires et ses conséquences, compression de la moelle épinière, faiblesse musculaire dans les jambes, œdème lymphatique). Cette augmentation des symptômes régresse normalement spontanément sans avoir à interrompre LUCRIN.

Des effets indésirables peuvent survenir en raison de la privation des hormones sexuelles.

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

Les effets secondaires sont énumérés et classés par système organique et d'après la convention de fréquence MedDRA :

Très fréquents : ³ 1/10.

Fréquents : ³ 1/100, < 1/10.

Peu fréquents : ³ 1/1000, < 1/100.

Rares : ³ 1/10000, < 1/1000.

Très rares : < 1/10000.

Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

*Apoplexie hypophysaire :

Comme avec d'autres médicaments de cette classe, de très rares cas d'apoplexie hypophysaire ont été rapportés après l'administration initiale de leuproréline chez les patients atteints d'adénome hypophysaire.

Après la commercialisation, des cas de pneumonie interstitielle ont été rapportés, principalement au Japon.

Un cas isolé de thrombose de l'artère rétinienne centrale a été rapporté.

Remarques particulières

La réponse au traitement par LUCRIN peut être suivie en mesurant les concentrations sériques de testostérone, de phosphatase acide et de PSA (antigène prostatique spécifique). Les taux de testostérone augmentent initialement lorsque le traitement est débuté mais ils diminuent en 2 semaines. Après 2 à 4 semaines, les concentrations de testostérone atteintes sont comparables à celles observées après une orchidectomie bilatérale, puis ils restent constants tout au long du traitement.

Une augmentation transitoire des taux de phosphatase acide peut se produire dans la phase initiale du traitement. Des taux normaux ou des taux proches des valeurs normales sont habituellement atteints après quelques semaines.

Un hypogonadisme se produisant suite à un traitement à long terme par des analogues de la LHRH et/ou une orchidectomie peut entraîner une ostéoporose avec un risque accru de fracture . Chez les patients présentant un risque élevé, l'administration supplémentaire d'un bisphosphonate peut prévenir la déminéralisation osseuse.

Indépendance hormonale confirmée du cancer.

LUCRINest contre-indiqué chez les femmes et chez les enfants.

Cette spécialité n'a pas d'indication chez la femme.

Grossesse

La leuproréline ne doit pas être administré au cours de la grossesse

Allaitement

En l'absence de données concernant le passage de la leuproréline dans le lait et les effets éventuels sur l'enfant nourri au sein, la leuproréline ne devra pas être utilisé en cas d'allaitement.

Il n'y a pas d'expérience clinique sur les effets d'un surdosage aigu avec la suspension à libération prolongée de leuproréline.

Dans les études chez l'animal, l'administration de 100 mg/kg a entraîné la survenuede dyspnées, une diminution de l'activité etdes lésions de grattage.

En cas de surdosage, le patient doit être placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré.

Les données disponibles à ce jour ne laissent pas supposer l'existence d'interactions cliniquement significatives.

En cas d'association de la leuproréline avec des médicaments qui modifient la sécrétion pituitaire des gonadotrophines, des précautions particulières doivent être prises et il est recommandé de réaliser un suivi attentif avec des dosages hormonaux.

Etant donné que le traitement par privation androgénique peut entraîner un allongement de l'intervalle QT, l'utilisation concomitante de LUCRIN 5 mg/ml, solution injectable et de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou susceptibles d'induire des torsades de pointes, tels que les antiarhytmiques de classe IA (par ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc… doit être évaluée soigneusement. En cas d'association avec de tels médicaments, l'intervalle QT doit être étroitement surveillé .

Mises en garde spéciales

Initiation du traitement :

En raison de la stimulation de l'axe hypophyso-gonadique par les agonistes de la gonadoréline pendant les premiers jours de traitement, l'acétate de leuproréline, (comme les autres agonistes de la GnRH), entraîne une élévation transitoire des concentrations sériques de testostérone, de dihydrotestostérone et des phosphatases acides pendant les premières semaines de traitement.

Les patients peuvent ressentir une exacerbation transitoire des manifestations de la maladie, ou voir apparaître de nouveaux symptômes tels que douleurs osseuses, neuropathie, hématurie, obstruction urétérale ou vésicale . Ces symptômes justifient une surveillance médicale particulièrement attentive durant les premières semaines du traitement, notamment chez les patients porteurs d'une obstruction des voies excrétrices et chez les malades présentant des métastases vertébrales . Ils cèdent habituellement à la poursuite du traitement.

Il est fortement recommandé d'administrer un anti-androgène quelques jours avant la mise en route du traitement et de le poursuivre en association, au moins pendant les deux à trois premières semaines du traitement par les agonistes de la leuproréline. Ces modalités permettent de prévenir les conséquences d'une augmentation initiale de testostérone sérique.

Des cas d'obstruction urétérale et de compression médullaire susceptibles d'entraîner une paralysie avec ou sans complications fatales, ont été rapportés avec les agonistes de la GnRH. L'apparition d'une compression médullaire ou d'une insuffisance rénale impose l'instauration d'un traitement standard de ces complications.

Les patients ayant des métastases vertébrales et/ou cérébrales ainsi que les patients ayant une obstruction des voies urinaires devront être étroitement surveillés pendant les premières semaines de traitement. Pour la même raison, la mise en route du traitement chez les sujets présentant des signes prémonitoires de compression médullaire doit être soigneusement pesée.

Après castration chirurgicale, LUCRIN 5 mg/ml n'entraîne pas de diminution supplémentaire de la testostéronémie.

La réponse au traitement peut être évaluée sur les taux sériques d'antigène spécifique de la prostate (PSA) et de testostérone. Un certain nombre de patients auront une tumeur qui ne sera pas sensible à un traitement hormonal. Si la tumeur ne répond pas directement à LUCRIN 5 mg/ml et que ni la testostérone, ni le taux de PSA ne diminue au cours des 4 premières semaines d'initiation du traitement anti-androgénique, la poursuite du traitement par LUCRIN 5 mg/ml n'est pas indiquée. Lorsque l'état du patient évolue au cours d'un traitement par LUCRIN/traitement anti-androgénique (augmentation du taux de PSA), des options supplémentaires de traitement, par exemple des médicaments indiqués dans le traitement du cancer de la prostate hormono-résistant peuvent être nécessaires. Cependant, le traitement antiandrogénique, y compris le traitement par LUCRIN 5 mg/ml, doit être poursuivi.

L'administration d'agonistes de la LH-RH peut être associée à une diminution de la densité osseuse et conduire à une ostéoporose et à une augmentation du risque de fracture osseuse . Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant d'autres facteurs de risques de l'ostéoporose (tels que l'alcoolisme chronique, le tabagisme, un traitement au long cours par des anticonvulsivants ou corticostéroïdes, ou des antécédents familiaux d'ostéoporose).

Il est recommandé de surveiller périodiquement la densité minérale osseuse (DMO) et de mettre en place des mesures préventives durant le traitement pour prévenir l'ostéopénie/ ostéoporose.

Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent.

Convulsions : Des cas de convulsions ont été observés chez des patients traités par la leuproréline, après commercialisation. Cela concernait des femmes et des enfants, des patients ayant des antécédents de convulsions, d'épilepsie, de troubles cérébro-vasculaires, d'anomalie du système nerveux central ou de tumeurs et des patients traités par des médicaments connus pour entraîner des convulsions tels que le bupropion et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Des cas de convulsions ont aussi été rapportés chez des patients ne présentant aucun des facteurs précités.

Chez certains patients traités avec des agonistes de la GnRH, une modification de la tolérance au glucose est observée . Les patients recevant un traitement par analogue de la GnRH doivent faire l'objet d'une évaluation de la glycémie et de l' HbA1c avant l'instauration du traitement et au cours du traitement.

Un risque accru de développer un infarctus du myocarde, une mort subite cardiaque et un accident vasculaire cérébral a été rapporté lors de l'utilisation des agonistes de la GnRH chez l'homme. Sur la base des odd ratios rapportés, le risque semble faible et doit être évalué soigneusement, en prenant en compte les facteurs de risque cardiovasculaire lors du choix du traitement chez les patients atteints d'un cancer de la prostate. Les symptômes et les signes évoquant le développement d'une maladie cardiovasculaire doivent être surveillés chez les patients traités par les agonistes de la GnRH et pris en charge selon la pratique courante.

Des cas de troubles de la fonction hépatique, d'augmentation des transaminases avec ou sans élévation des taux de bilirubine, et d'ictère ont été rapportés en association avec un traitement par la leuproréline, ainsi que de très rares cas d'atteinte hépatique sévère survenus après la commercialisation de la leuproréline, y compris certains d'issue fatale . Dans certains cas, les signes et symptômes d'une atteinte hépatique sévère (y compris hépatite fulminante) ont été observés quelques jours à quelques années (intervalle : 4 jours – 2 ans) après l'instauration du traitement par la leuproréline. Bien que l'imputabilité de la leuproréline ne soit pas établie, une surveillance de la fonction hépatique (ASAT, ALAT, bilirubine et gamma-GT) avant de débuter et pendant le traitement par la leuproréline doit être envisagée, en particulier en cas de dysfonctionnement hépatique sous‑jacent préexistant (qui peut aussi présenter des carences en facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K, pouvant conduire à des signes de saignement (tels que des ecchymoses)).

Effet sur l'intervalle QT/QTc

Le traitement par privation androgénique peut entraîner un allongement de l'intervalle QT.

Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risques d'allongement de l'intervalle QT et chez les patients recevant des traitements concomitants pouvant prolonger l'intervalle QT , le médecin doit procéder à une évaluation du rapport bénéfice/risque, incluant le risque de torsades de pointes avant l'instauration du traitement par LUCRIN 5 mg/ml, solution injectable.

Précautions d'emploi

Il peut être utile de vérifier périodiquement la testostéronémie avec une méthode sensible, qui ne doit pas être supérieure à 1 nanogramme/ml.

Chez les patients hypertendus, la pression artérielle sera mesurée régulièrement (risque de poussée hypertensive).

Du fait de la suppression de testostérone, le traitement par les agonistes GnRH peut augmenter le risque d'anémie. Ce risque doit être évalué chez les patients traités et pris en charge de façon appropriée.

L'administration de leuproréline aux doses thérapeutiques conduit à une suppression du système gonadotrope hypophysaire. Un retour à la normale est généralement obtenu après l'interruption du traitement. Des tests diagnostiques de la fonction gonadotrope hypophysaire conduits durant le traitement et après l'interruption de la thérapie avec un analogue de la GnRH peuvent donc être erronés.