Résumé des caractéristiques du médicament - ZEULIDE

ZEULIDE 22,5 mg doit être administré uniquement par voie intramusculaire. Ne pas administrer par une autre voie. En cas d'administration sous-cutanée accidentelle, le patient doit être étroitement surveillé car aucune donnée n'est disponible concernant l'administration ZEULIDE 22,5 mg par d'autres voies que l'injection intramusculaire.

ZEULIDE 22,5 mg est indiqué dans le traitement palliatif du cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé.

La dénomination chimique de l'acétate de leuproréline est 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-éthylamide.

L'acétate de leuproréline est inactif lorsqu'il est administré par voie orale en raison de sa faible perméabilité membranaire et son inactivation presque complète par les enzymes protéolytiques de l'intestin.

L'acétate de leuproréline possède de puissantes propriétés d'agoniste de la GnRH lorsqu'il est administré sur une courte durée et de manière intermittente ; cependant, lorsqu'il est administré sur une longue durée en continu, les analogues de la GnRH, induisent l'inhibition de la sécrétion de gonadotrophine et la suppression de la stéroïdogenèse testiculaire.

Lorsqu'il se lie aux récepteurs hypophysaires de la GnRH, l'acétate de leuproréline induit d'abord une augmentation des concentrations sériques de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculostimulante (FSH), puis entraîne une augmentation significative des taux de testostérone et de dihydrotestostérone. Néanmoins, cinq à huit jours après leur administration, les analogues de la GnRH induisent une désensibilisation du complexe GnRH-récepteur et/ou une régulation négative de l'hypophyse antérieure. Étant donné qu'il y a moins de récepteurs sur la surface des cellules, la stimulation cellulaire diminue et une quantité inférieure de gonadotrophine est synthétisée et sécrétée. Après plusieurs semaines de traitement par l'agoniste de la GnRH, la sécrétion de LH et de FSH finit par être supprimée. Ainsi, les cellules de Leydig des testicules cessent de produire de la testostérone, et la concentration sérique de testostérone diminue jusqu'à atteindre un niveau correspondant au taux de castration (moins de 0,5 ng/mL) environ deux à quatre semaines après le début du traitement.

Lors d'une étude clinique ouverte, multicentrique, à dose multiple portant sur ZEULIDE, 163 patients atteints d'un cancer de la prostate, ont été recrutés. Les objectifs étaient de déterminer l'efficacité et la sécurité de ZEULIDE lorsqu'il est administré à des patients qui pourraient se bénéficier d'un traitement par privation androgénique. ZEULIDE a été administré par voie intramusculaire à raison de deux doses tous les 3 mois.

Les taux de testostérone étaient surveillés pendant 168 jours à divers points de temps. Le programme d'échantillonnage pour le dosage de la testostérone était le suivant : Jours 0 (1 h et 4 h), 2e, 14e, 28e, 56e, 84e avant administration, 84e (1 h et 4 h), 86e, 112e et 168e. Le critère d'efficacité primaire a été défini comme un taux de testostérone ≤ 50 ng/mL et une absence de données manquantes aux 28e, 84e et 168e jour. Pour chaque patient, si le taux de testostérone était supérieur à 0,5 ng/mL ou si les données de taux de testostérone étaient manquantes pour les points de temps essentiels (28e, 84e et 168e jours), le patient a été classé comme échec de traitement, sauf si les données manquantes étaient dues à un événement non lié au médicament de l'étude (par exemple le décès). Spécifiquement, si des données concernant un point de temps (28e, 84e et 168e jours) étaient manquantes à cause d'un événement indésirable lié au médicament ou au traitement de l'étude, le patient a été classé comme échec de traitement.

Après la première injection, le taux moyen de testostérone avait augmenté rapidement par rapport au taux de ligne de base (4,09 ±1,79 ng/mL), pour atteindre un pic (Cmax) de 6,33 ±3,40 ng/mL le deuxième jour. Après le pic, le taux de testostérone diminuait, et 98,8 % (159/161) des patients évaluables ont obtenu une castration médicamenteuse au Jour 28 (définie par un taux de testostérone inférieur à 0,5 ng/mL). A ce jour, 77,0 % des patients ont atteint le critère plus strict d'un taux de testostérone ≤ 0,2 ng/mL. (Figure 1). Au jour 168, 99,4 % des patients évaluables (150/151) présentaient un taux de testostérone inférieur à 0,5 ng/mL et 90,7 % présentaient un taux ≤ 0,2 ng/mL.

Selon la définition du critère d'évaluation primaire (voir la définition ci-dessus), la proportion des patients maintenant une castration médicamenteuse pendant toute la durée de l'étude était de 98,1 % (158/161).

Figure 1. Taux plasmatique moyen de testostérone (± écart-type) avec 2 administrations IM consécutives de ZEULIDE à 3 mois d'intervalle

Les résultats d'une analyse de sensibilité effectuée en considérant un unique échappement du taux de testostérone ou les données manquantes comme des échecs ont montré un taux de castration d'environ 92 % ou même supérieur pour chaque point de temps (28e jour, 97,5 % (157/161); 56e jour, 93,2 % (150/161); 84e jour avant administration, 96,9 % (156/161); 84e jour 1 h après administration, 91,9 % (148/161); 84e jour 4 h après administration, 91,9 % (148/161); 86e jour, 93,8 % (151/161); 112e jour, 92,5 % (149/161); 168e jour, 93,2 % (150/161)).

La fréquence des réponses immédiatement après la seconde administration a été de 6,8 % (11/161) et la fréquence des réponses de dépassement du taux de testostérone a été de 6,2 % (10/161). Aucune réponse isolée ná été associée à une augmentation de LH, à des symptômes cliniques ou à l'augmentation de PSA.

Aucun événement indésirable lié au médicament indiquant une augmentation du taux de testostérone (rétention urinaire, compression de la moelle épinière ou exacerbation de la douleur dans osseuse) n'a été rapporté chez les patients présentant un échappement de testostérone.

Les critères d'efficacité secondaires incluaient la détermination des concentrations sériques de LH, de FSH et de PSA. Le 14e jour après la première injection de ZEULIDE, les concentrations sériques moyennes de LH et de FSH étaient atteint un niveau inférieur à celui des concentrations basales. Les concentrations étaient restées largement en dessous des valeurs de départ du 28e jour jusqu'à la fin de l'étude. Pendant le traitement, les taux sériques moyens de PSA ont graduellement diminué (premier mois) puis sont restés constamment en dessous du taux basal jusqu'à la fin de l'étude. Cependant une variation importante entre les individus en termes de concentrations de PSA a été observée tout au long de l'étude.

Absorption

Après deux injections consécutives de ZEULIDE 22,5 mg, administrées à un intervalle de 3 mois, le taux plasmatique maximal d'acétate de leuproréline observé chez un échantillon de patients avec cancer de la prostate (N=30) était similaire au cours des deux cycles. Après la première administration (Jours 0–84), la Cmax était de 46,79 ± 18,008 ng/mL. Le délai moyen avant Cmax (Tmax) était de 0,07 jours, soit 1,68 h (plage 1,008–4,008 h).

Distribution

Aucune étude de distribution du médicament n'a été réalisée avec ZEULIDE 22,5 mg. Cependant, chez des volontaires sains de sexe masculin, le volume moyen de distribution de l'acétate de leuproréline à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse en bolus de 1,0 mg était de

27 L. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines varie entre 43 % et 49 %.

Élimination

Aucune étude de biotransformacion ou d'elimination du médicament n'a été réalisée sur ZEULIDE 22,5 mg. Cependant, suite à l'administration d'acétate de leuproréline chez 3 patients, moins de 5 % de la dose a été récupérée sous forme de substance mère et de métabolite M-I dans l'urine. La leuproréline devrait être métabolisée en peptides inactifs plus petits pouvant être excrétés ou catabolisés ultérieurement. Chez des volontaires de sexe masculin sains, l'administration intraveineuse en bolus de 1 mg d'acétate de leuproréline a entraîné une clairance systémique moyenne de 7,6 L/h, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 3 heures selon un modèle à deux compartiments.

Après l'administration d'acétate de leuproréline à 3 patients, moins de 5 % de la dose était récupérée sous forme de molécule mère et de métabolite M-I dans l'urine.

Populations particulières

Insuffisance rénale/hépatique

La pharmacocinétique du médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et rénale n'a pas été déterminée.

Le profil de sécurité suivant de ZEULIDE 22,5 mg est basé sur les résultats d'un essai clinique de phase III dans lequel des patients atteints d'un cancer de la prostate ont été traités par deux administrations intramusculaires successives de ZEULIDE 22,5 mg à 3 mois d'intervalle, avec un suivi total de 6 mois. La plupart des effets indésirables rapportés liés au traitement sont principalement sujets à l'action pharmacologique spécifique de l'acétate de leuproréline et associés aux traitements de suppression de la testostérone.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés à ZEULIDE 22,5 mg incluent des bouffées de chaleur, la fatigue, l'asthéniem l'hyperhidrose les nausées et la doleur osseuse.

Les effets indésirables suivants, rapportés lors d'études cliniques, ont été classés par système d'organes et par ordre décroissant de fréquence (très fréquents : ≥1/10 ; fréquents : ≥1/100 à <1/10 ; peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100 ; rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1000 ; très rares : < 1/10 000).

Tableau 1. Nombre et fréquence des effets indésirables pendant le traitement par ZEULIDE 22,5 mg.

Classe des systèmes d'organes	Fréquence	Effet indésirable
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Diminution de l'appétit
	Peu fréquent	Hypercholestérolémie
Affections psychiatriques	Fréquent	Insomnie, diminution de la libido. Utilisation à long terme : Troubles de l'humeur, dépression.
	Peu fréquent	Troubles du sommeil, troubles émotionnels, anxiété, colère. Utilisation à court terme : Troubles de l'humeur, dépression.
Affections du système nerveux	Fréquent	Vertiges
	Peu fréquent	Dysgueusie, fourmillement, céphalée, léthargie
Afections oculaires	Peu fréquent	Vision trouble
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Pleurésie
	Fréquence indéterminée	Pneumonie, pneumonie interstitielle
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Peu fréquent	Acouphène
Affections vasculaires	Très fréquent	Bouffées de chaleur
	Fréquent	Bouffées vasomotrices
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausée, diarrhée
	Peu fréquent	Douleur abdominale haute, constipation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Hyperhidrose, prurit, sueurs froides
	Peu fréquent	Papules, rash, prurit généralisé, sueurs nocturnes
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent	Douleur osseuse, arthralgie
	Peu fréquent	Dorsalgie, douleur musculosquelettique, douleur cervicale
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Pollakiurie, nycturie, douleur dans les voies urinaires, diminution du débit urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquent	Dysfonctionnement érectile
	Peu fréquent	Douleur au niveau des mamelons, douleur pelvienne, atrophie testiculaire, affection testiculaire
Troubles généraux et anomalies au point d'administration	Fréquent	Fatigue, asthénie, pyrexie, effets indésirables locaux (voir tableau 2)
	Peu fréquent	Sensation de chaleur, hyperhidrose
Investigations	Fréquent :	Augmentation del'alanine amino transférase,l'aspartate amino transférase, augmentation des taux sanguins de triglycérides, de créatine phosphokinase et de glucose.
	Peu fréquent	Augmentation des taux sanguins de calcium, de créatine, de lactate déshydrogénase, de potassium, d'urée, diminution du taux sanguin de potassium, allongement de l'intervalle QT dans l'électrocardiogramme , raccourcissement de l'intervalle QT, inversion de l'onde T, augmentation du taux de gamma-glutamyl transférase, diminution du débit de filtration glomérulaire, diminution de l'hématocrite, anomalies hématologiques, diminution du taux d'hémoglobine, augmentation du volume cellulaire moyen, augmentation du volume urinaire résiduel

En termes de gravité, 84,7 % de l'ensemble des effets indésirables liés au traitement étaient légers ou modérés. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des bouffées de chaleur (77,3%) ; 57,7% des bouffées de chaleur étaient rapportées comme légères et 17,2% (9 %) comme modérées. Cinq cas de bouffées de chaleur (3,1 %) étaient rapportés comme graves.

Un total de 38 effets indésirables locaux au point d'injection ont été signalés chez 24 patients (14,7 %) au cours de l'étude.

Les effets indésirables locaux suite à l'administration de ZEULIDE 22,5 mg sont ceux généralement rapportés avec d'autres médicaments similaires administrés par injection intramusculaire. La douleur, l'érythème et l'induration au niveau du point d'injection sont les effets indésirables qui ont été rapportés le plus fréquemment. Des effets peu fréquents étaient gêne au niveau du point d'injection, urticaire au point d'injection, chaleur au point d'injection, douleur au niveau d'un point de ponction vasculaire, arthralgie, douleur musculosquelettique et hémorragie au niveau du point d'injection (Tableau 2).

Tableau 2. Fréquence des patients présentant des effets indésirables locaux pendant le traitement par ZEULIDE 22,5 mg

CSO primaire* Terme préférentiel : Troubles généraux et anomalies au point d'administration	Patients avec des effets indésirables locaux associés
	%
Très fréquent
Douleur au point d'injection	10,4
Fréquent
Erythème au point d'injection	3,1
Induration du point d'injection	2,5
Peu fréquent
Gêne au point d'injection	0,6
Urticaire au point d'injection	0,6
Chaleur au point d'injection	0,6
Hémorragie au point d'injection	0,6
Arthralgie	0,6
Douleur musculosquelettique	0,6
Douleur au niveau d'un point de ponction vasculaire	0,6

*Les sujets peuvent entrer dans plusieurs catégories.

Ces évènements ont tous été rapportés comme non graves et de sévérité légère ou modérée. Aucun patient n'a arrêté le traitement à cause d'évènements indésirables locaux.

D'autres évènements indésirables ayant été rapportés avec le traitement par acétate de leuproréline incluent : un œdème périphérique, une embolie pulmonaire, des palpitations, une myalgie, une faiblesse musculaire, des frissons, une dyspnée, des vertiges périphériques, une éruption cutanée, l'amnésie, des troubles de la vision et une sensibilité cutanée. L'infarctus d'un adénome hypophysaire existant a rarement été rapporté suite à l'administration des agonistes de la GnRH à action de longue durée et de courte durée. De rares cas de thrombopénie et de leucopénie ont été rapportés. Des variations de la tolérance au glucose ont été rapportées.

Modifications de la densité osseuse

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH. On peut s'attendre à ce qu'un traitement de longue durée par leuproréline entraîne des signes croissants d'ostéoporose.

Exacerbation des signes et symptômes de la maladie

Le traitement par leuproréline peut entraîner une exacerbation des signes et des symptômes de la maladie au cours des premières semaines de traitement. Une aggravation de conditions comme des métastases vertébrales et/ou une obstruction urinaire ou une hématurie peuvent entraîner des troubles neurologiques comme de la faiblesse et/ou une paresthésie des membres inférieurs ou une aggravation des symptômes urinaires .

Des cas de réactions anaphylactiques à la GnRH synthétique ou aux analogues agonistes GnRH ont été rapportés dans la littérature médicale.

Orchidectomie antérieure.

ZEULIDE 22,5 mg ne doit pas être utilisé seul chez les patients ayant un cancer de la prostate et présentant des signes de compression de la moelle épinière ou de métastases spinales.

ZEULIDE 22,5 mg n'est pas indiqué chez la femme.

ZEULIDE 22,5 mg n'est pas indiqué dans la population pédiatrique.

Grossesse

ZEULIDE 22,5 mg n'est pas indiqué chez la femme.

L'injection d'acétate de leuproréline peut avoir des effets néfastes sur le fœtus lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Par conséquent, un avortement spontané peut se produire si le médicament est administré pendant la grossesse.

Allaitement

ZEULIDE 22,5 mg ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes.

Fertilité

Les études sur l'animal ont mis en évidence une reprotoxicité .

Il n'y a aucune expérience clinique des effets d'un surdosage significatif de ZEULIDE 22,5 mg ou d'acétate de leuproréline. Lors d'essais cliniques dans lesquels de l'acétate de leuproréline était administré quotidiennement en injection sous-cutanée chez des patients atteints d'un cancer de la prostate, des doses atteignant 20 mg/jour pendant deux ans n'ont causé aucun effet indésirable en dehors de ceux observés avec une dose de 1 mg/jour.

Dans des études menées sur des animaux, des doses allant jusqu'à 500 fois la dose humaine recommandée ont provoqué une dyspnée, une baisse de l'activité et une irritation locale au point d'injection. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé et sera traité de façon symptomatique.

Aucune étude pharmacocinétique sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec l'acétate de leuproréline. Cependant, l'acétate de leuproréline étant un peptide essentiellement dégradé par les peptidases et non par les enzymes du cytochrome P-450, tel que mentionné dans des études spécifiques, et que la liaison du médicament aux protéines plasmatiques est d'environ 46%, les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ne devraient pas survenir.

Étant donné qu'une thérapie par privation androgénique peut allonger l'intervalle QT, l'utilisation concomitante de ZEULIDE 3,75 mg avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou des produits capables d'induire une torsade de pointe, tels que les antiarythmiques de classe IA (ex : quinidine, disopyramide) ou de classe III (ex : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc. devra être soigneusement évaluée .

Lors des premières phases du traitement par ZEULIDE 3,75 mg, comme lors des traitements avec d'autres agonistes de la GnRH, une augmentation transitoire des taux de testostérone peut se produire. Dans certains cas, ceci peut être associé à une « poussée » ou à une exacerbation de la croissance tumorale qui se traduit par une aggravation temporaire des symptômes du cancer de la prostate. Ces symptômes se dissipent généralement en poursuivant de traitement . La « poussée » peut parfois se manifester par des symptômes systémiques ou neurologiques (par ex. douleurs osseuses, etc.). De plus, des cas d'atrophie testiculaire et de gynécomastie ont été également décrits avec d'autres agonistes de la GnRH.

Le traitement doit être immédiatement interrompu si le patient présente un quelconque signe ou symptôme indiquant une anaphylaxie/une réaction anaphylactique (dyspnée, asthme, rhinite, œdème angioneurotique ou de la glotte, hypotension, urticaire, éruption cutanée, prurit ou pneumonie interstitielle). Les patients doivent être informés avant l'instauration du traitement, qu'en cas d'apparition de l'un des symptômes mentionnés précédemment, ils doivent arrêter le traitement et consulter leur médecin. Les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité à la leuproréline doivent être étroitement surveillés et ne doivent pas reprendre ZEULIDE 3,75 mg.

Chez les patients traités avec de l'acétate de leuproréline, des cas isolés d'obstruction urétérale (avec ou sans hématurie) et de compression de la moelle épinière ou de lésions métastatiques vertébrales ont été observés, pouvant entraîner une paralysie avec ou sans complications fatales. Les patients risquant de présenter une obstruction urétérale, une compression de la moelle épinière ou des lésions métastatiques vertébrales doivent être soigneusement examinés et étroitement surveillés durant les premières semaines du traitement. Un traitement prophylactique avec des antiandrogènes doit être envisagé pour ces patients.

Des complications urologiques ou neurologiques peuvent survenir, celles-ci doivent être traitées par des mesures spécifiques appropriées.

Il existe un risque accru d'épisode de dépression (pouvant être sévère) chez les patients sous traitement par agonistes de la GnRH, tels que l'acétate de leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et convenablement traités si des symptômes apparaissent.

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH. L'ajout d'un antiandrogène au traitement peut réduire la perte osseuse mais augmente le risque d'autres effets indésirables tels que des problèmes de coagulation et des œdèmes. Lorsqu'un antiandrogène est utilisé sur une longue période, il convient d'apporter une attention particulière aux contre-indications et aux précautions associées à son utilisation prolongée. Les patients à risque ou avec des antécédents d'ostéoporose doivent être soigneusement examinés et étroitement surveillés pendant le traitement par acétate de leuproréline .

Des cas de dysfonctionnement hépatique et de jaunisse accompagnés d'un taux élevé d'enzymes hépatiques ont été rapportés avec l'utilisation de l'acétate de leuproréline. Par conséquent, une surveillance étroite et les mesures nécessaires doivent être mises en place si nécessaire.

La réponse au traitement par ZEULIDE 3,75 mg doit être surveillée en procédant à des examens cliniques et à l'analyse régulière des taux sériques de testostérone et du PSA.

Certains patients peuvent présenter des changements métaboliques (par ex. intolérance au glucose ou aggravation d'un diabète existant), une hypertension, des changements de poids et des troubles cardiovasculaires. Comme attendu avec ce type de médicament, un développement ou une aggravation du diabète peut survenir et par conséquent, les patients diabétiques peuvent nécessiter d'une surveillance de la glycémie plus fréquente pendant le traitement par ZEULIDE 3,75 mg. Les patients à haut risque de présenter des maladies métaboliques ou cardiovasculaires doivent être soigneusement évalués avant de commencer le traitement et les patients correctement surveillés pendant le traitement par privation androgénique. Le traitement par acétate de leuproréline entraîne une suppression du système hypophyso-gonadique. Les résultats des tests diagnostiques des fonctions de la gonadostimuline hypophysaire et des gonades effectués pendant et après le traitement par acétate de leuproréline peuvent être altérés.

Une augmentation du temps de prothrombine a été rapportée chez les patients traités avec de l'acétate de leuproréline.

Des convulsions ont été rapportées suite à l'administration d'acétate de leuproréline. Ces cas ont été observés chez des patients ayant des antécédents de crises de convulsions, d'épilepsie, de troubles cérébrovasculaires, d'anomalies ou de tumeurs du système nerveux central et chez les patients prenant des traitements concomitants ayant été associés aux crises tels que le bupropion et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Des convulsions ont également été rapportées chez des patients en cas d'absence d'une quelconque maladie mentionnée ci-dessus.

L'acétate de leuproréline doit être utilisé avec précaution en cas de maladie cardiovasculaire (y compris l'insuffisance cardiaque congestive), de thromboembolie, d'œdème, de dépression et d'apoplexie hypophysaire.

L'acétate de leuproréline doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles sanguins, une thrombocytopénie ou prenant un traitement anticoagulant.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Une thérapie par privation androgénique peut allonger l'intervalle QT

Chez les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, de même que chez les patients traités en concomitance avec des substances connues pour allonger l'intervalle QT , les médecins doivent évaluer le rapport bénéfices-risques, y compris la possibilité de torsades de pointe, avant d'instaurer un traitement par ZEULIDE 3,75 mg.