Résumé des caractéristiques du médicament - RIBOSOFOL

Pour la perfusion intraveineuse, il faut diluer le folinate disodique avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution glucosée à 50 mg/ml (5%) avant l'emploi. Prévention : Il faut administrer du folinate disodique tous les jours pendant le traitement par le trimétrexate et pendant 72 heures après la dernière dose trimétrexate. Le folinate disodique peut être administré soit par voie intraveineuse, à la dose de 20 mg/m² en l'espace de 5 à 10 minutes toutes les 6 heures (dose journalière totale de 80 mg/m²), soit par voie orale, sous la forme de 4 doses de 20 mg/m² administrés à des intervalles réguliers. Il faut ajuster les doses journalières de folinate disodique en fonction de la toxicité hématologique du trimétrexate. Surdosage (possible avec les doses de trimétrexate dépassant 90 mg/m² sans administration concomitante de folinate disodique) : après l'arrêt de l'administration de trimétrexate, 40 mg/m² de folinate disodique par voie intraveineuse toutes les 6 heures pendant 3 jours. Après l'arrêt de l'administration de triméthoprime, 3 à 10 mg/jour de folinate disodique jusqu'à normalisation de la numération-formule sanguine. Chez les patients recevant de fortes doses de pyriméthamine ou un traitement prolongé par des doses faibles, il faut administrer en même temps du folinate disodique à raison de 5 à 50 mg/jour, en se guidant d'après les résultats de la numération-formule sanguine.

L'usage du folinate disodique est indiqué :

pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate en traitement cytotoxique et en cas de surdosage en méthotrexate chez l'adulte et l'enfant. Dans le cadre du traitement cytotoxique, cette procédure est communément appelée «sauvetage par le folinate». en association avec le 5-fluorouracile (5-FU), dans le cadre des traitements cytotoxiques.

Le folinate disodique est le sel sodique de l'acide 5-formyl tétrahydrofolique. C'est une forme active de l'acide folique et une coenzyme essentielle pour la synthèse des acides nucléiques dans le cadre du traitement cytotoxique.

On utilise souvent le folinate disodique pour atténuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes de l'acide folique, tels que le méthotrexate. Le folinate disodique et les antagonistes de l'acide folique partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport vers l'intérieur des cellules, en stimulant l'efflux des antagonistes de l'acide folique. Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes de l'acide folique en corrigeant la réduction du pool de folates. Le folinate disodique sert de source pré-réduite de H4-folate ; il peut donc éviter le blocage des antagonistes de l'acide folique et être une source des diverses formes de coenzymes de l'acide folique.

On utilise aussi souvent le folinate disodique dans le cadre de la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour accentuer l'activité cytotoxique de celle-ci. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clé qui joue un rôle déterminant dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate disodique renforce l'inhibition de la TS en augmentant le pool intracellulaire total de folate, ce qui provoque une stabilisation du complexe 5-FU-TS et une augmentation de son activité.

Enfin, le folinate disodique intraveineux peut être administré pour la prévention et le traitement de la carence en acide folique quand celle-ci ne peut pas être prévenue ou corrigée par l'administration orale d'acide folique. Tel peut être le cas pendant une alimentation parentérale et en cas de malabsorption sévère. Le folinate disodique est en outre indiqué pour le traitement de l'anémie mégaloblastique due à une carence en acide folique, quand un traitement oral est impossible.

Absorption

Après l'administration intramusculaire de la solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à celle observée après administration intraveineuse. Cependant, les concentrations sériques maximales (Cmax) sont plus faibles.

Métabolisme

Le folinate disodique est un racémate dont la forme L (L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5-formyl-THF) est l'énantiomère actif.

Le principal métabolite de l'acide folinique est l'acide 5-méthyl-tétrahydrofolique (5-méthyl-THF), essentiellement formé dans le foie et la muqueuse intestinale.

Distribution

Le volume de distribution de l'acide folinique est inconnu.

Les concentrations sériques maximales de la molécule mère (acide D/L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) sont atteintes 10 minutes après l'administration intraveineuse.

Après l'administration d'une dose de 25 mg, les AUC du L-5-formyl-THF et du 5-méthyl-THF ont été respectivement de 28,4 ± 3,5 mg.min/l et de 129 ± 112 mg.min/l. L'isomère D, inactif, est présent à une plus forte concentration que le L-5-formyl-tétrahydrofolate.

Elimination

La demi-vie d'élimination est de 32-35 minutes pour la forme L active et de 352-485 minutes pour la forme D, inactive.

La demi-vie terminale totale des métabolites actifs est d'environ 6 heures (après injection intraveineuse et intramusculaire).

Excrétion

80-90% de la dose sont excrétés dans les urines (métabolites inactifs 5- et 10-formyl-tétrahydrofolate) et 5-8% dans les selles.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables dans les deux indications thérapeutiques:

Très fréquent (> 1/10)

Fréquent (>1/100, <1/10)

Peu fréquent (> 1/1 000, <1/100)

Rare (>1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (<1/10 000), y compris cas isolés

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions allergiques, y compris réactions anaphylactoïdes et urticaire.

Affections psychiatriques

Rare : insomnie, agitation et dépression sous traitement par des doses fortes.

Affections gastro-intestinales

Rare : troubles gastro-intestinaux sous traitement par des doses fortes.

Affections du système nerveux

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent (0,1%-1%) : on a observé une fièvre après l'administration de folinate disodique sous forme de solution injectable.

Traitement en association avec le 5-FU

D'une manière générale, la tolérance dépend du schéma d'administration du 5-FU, étant donné l'accentuation des phénomènes toxiques induits par le 5-FU.

Traitement mensuel :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : vomissements et nausées

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : mucosite (sévère).

Pas d'accentuation des autres effets toxiques du 5-FU (par exemple neurotoxicité).

Traitement hebdomadaire :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : diarrhée sévère et déshydratation exigeant un traitement en milieu hospitalier et pouvant être mortelles.

Hypersensibilité au folinate disodique ou à l'un des excipients. Anémie de Biermer ou autres anémies dues à un déficit en vitamine B12.

Grossesse

Il n'existe pas d'études cliniques adéquates et bien contrôlées menées chez des femmes enceintes ou qui allaitent. On n'a pas mené d'études animales concernant spécifiquement la toxicité de l'acide folinique sur la reproduction. Rien n'indique que l'administration d'acide folique pendant la grossesse peut avoir des effets néfastes. Pendant la grossesse, il faut utiliser le méthotrexate sur indication stricte, en mettant en balance les bénéfices attendus du produit pour la mère et les risques possibles pour le fœtus. Si un traitement par le méthotrexate ou d'autres antagonistes de l'acide folique est instauré malgré la grossesse ou l'allaitement, rien ne limite l'emploi du folinate disodique pour diminuer la toxicité ou neutraliser les effets néfastes de ces traitements.

L'usage du 5-FU est généralement contre-indiqué pendant la grossesse comme pendant l'allaitement ; il en va de même pour l'utilisation concomitante de folinate disodique et de 5-FU.

Se référer également aux RCP des médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes de l'acide folique et du 5-FU.

Allaitement

On ignore si le folinate disodique est excrété dans le lait humain. Le folinate disodique peut être utilisé pendant l'allaitement si son emploi est jugé nécessaire compte tenu des indications thérapeutiques.

On n'a pas signalé de séquelles après l'administration de doses de folinate disodique largement supérieures aux doses recommandées. Toutefois, les doses excessives de folinate disodique risquent de neutraliser l'effet chimiothérapique des antagonistes de l'acide folique.

En cas de surdosage concomitant en 5-FU et en folinate disodique, se conformer aux instructions concernant le surdosage en 5-FU.

Si le folinate disodique est administré en même temps qu'un antagoniste de l'acide folique (par exemple cotrimoxazole, pyriméthamine), l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite, votre totalement neutralisée.

On a montré que l'administration concomitante de folinate disodique et 5-FU augmentait l'efficacité et la toxicité du 5-FU .

Le folinate disodique doit uniquement être administré en injection intramusculaire ou intraveineuse et jamais par voie intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés suite à l'administration d'acide folinique par voie intrathécale pour traiter un surdosage de méthotrexate administré par voie intrathécale.

Précautions d'ordre général

L'utilisation simultanée de folinate disodique et de méthotrexate ou de 5-FU doit toujours être directement supervisée par un clinicien connaissant bien l'emploi des chimiothérapies anticancéreuses.

Un traitement par le folinate disodique risque de masquer une anémie de Biermer et d'autres anémies provoquées par une carence en vitamine B12.

De nombreux cytotoxiques - inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN - induisent une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne doit pas être traitée par l'acide folinique.

Chez les épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et le succinimide, la fréquence des crises risque d'augmenter par suite d'une diminution des concentrations plasmatiques des substances actives antiépileptiques.

Folinate disodique/5-FU

Le folinate disodique peut aggraver la toxicité du 5-FU, en particulier chez les patients âgés ou affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes – leucopénie, mucosite, stomatite et/ou diarrhée – peuvent limiter la dose. Quand on utilise simultanément du folinate disodique et du 5-FU, il faut plus réduire la posologie de 5-FU en cas de toxicité que si le 5-FU est utilisé seul.

Un traitement associant 5-FU/folinate disodique ne doit ni être instauré ni être poursuivi chez les patients qui présentent des symptômes de toxicité gastro-intestinale, indépendamment de la sévérité de ceux-ci, et ce jusqu'à disparation complète de tous ces symptômes.

Etant donné que la diarrhée peut être un signe de toxicité gastro-intestinale, il faut soigneusement surveiller les patients présentant une diarrhée jusqu'à la disparition complète des symptômes, car il y a un risque de détérioration clinique rapide mortelle. S'il apparaît une diarrhée et/ou une stomatite, il est conseillé de réduire la dose de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Les patients âgés et ceux dont l'état général est très altéré par leur maladie sont particulièrement exposés à ces phénomènes toxiques. Il faut donc être particulièrement prudent chez ces patients.

Chez les patients âgés et patients précédemment traités par radiothérapie, il est recommandé d'utiliser initialement une posologie réduite de 5-FU.

Ne pas mélanger le folinate disodique avec du 5-FU dans la même injection intraveineuse ou perfusion.

Folinate disodique/méthotrexate

Pour plus de précisions sur la réduction de la toxicité du méthotrexate, voir le RCP du méthotrexate.

Le folinate disodique est sans action sur les effets toxiques non hématologiques du méthotrexate tels que la néphrotoxicité due à une précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les reins. Chez les patients chez lesquels l'élimination initiale du méthotrexate est retardée, il risque d'apparaître une insuffisance rénale réversible ainsi que tous les phénomènes toxiques imputables au méthotrexate (voir le RCP du méthotrexate). Une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate peut s'accompagner d'un ralentissement de l'élimination du méthotrexate et peut exiger une augmentation des doses ou de la durée du traitement par le folinate disodique.

Il faut éviter d'administrer des doses excessives de folinate disodique, car cela risquerait d'entraver l'activité antitumorale du méthotrexate, en particulier quand il s'agit de tumeurs du système nerveux central dans lesquelles le folinate disodique s'accumule après administration répétée.

Une résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique, étant donné que le système de transport est le même pour les deux médicaments.

Tout surdosage accidentel en antagoniste de l'acide folique, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus le délai entre l'administration de méthotrexate et celle de folinate disodique est long, plus l'efficacité du folinate disodique (neutralisation de la toxicité du méthotrexate) diminue.

Quand on observe des anomalies biologiques ou des phénomènes toxiques cliniques, il faut toujours envisager la possibilité que le patient utilise d'autres médicaments qui provoquent des interactions avec le méthotrexate (par exemple médicaments qui interfèrent dans l'élimination du méthotrexate ou dans la liaison à l'albumine sérique).