Résumé des caractéristiques du médicament - TERLIPRESSINE

Traitement des hémorragies digestives par rupture des varices œsophagiennes, en l'attente d'un traitement endoscopique.

Traitement d'urgence du syndrome hépatorénal de type 1, défini par le critère de l'ICA (International Club of Ascites).

La terlipressine inhibe l'hypertension portale avec réduction simultanée de la circulation sanguine dans les vaisseaux portaux. La terlipressine permet la contraction des muscles lisses de l'œsophage avec compression consécutive des varices œsophagiennes.

La terlipressine, pré-hormone inactive, libère lentement de la lysine-vasopressine bioactive. L'élimination métabolique se déroule concomitamment et dans une période de 4 à 6 heures. Par conséquent, les concentrations demeurent continuellement au-dessus de la concentration effective minimale et en dessous des concentrations toxiques.

Les effets spécifiques de la terlipressine sont évalués de la façon suivante:

Système gastro-intestinal:

La terlipressine augmente la tonicité des cellules musculaires lisses vasculaires et extravasculaires. L'augmentation de la résistance vasculaire artérielle conduit à la diminution de l'hypervolémie splanchnique. La diminution de l'apport en sang artériel conduit à la diminution de la pression dans la circulation portale. Les muscles intestinaux se contractent parallèlement, ce qui augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire de l'œsophage se contracte également, ce qui conduit à la fermeture des varices induites artificiellement.

Reins:

La terlipressine présente un effet antidiurétique équivalent à seulement 3 % de la vasopressine native. L'activité résiduelle n'a aucune signification clinique. La circulation sanguine rénale ne subit aucun effet significatif en condition normovolémique. La circulation sanguine rénale est toutefois accrue en cas d'hypovolémie.

Pression artérielle:

La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à 4 heures. La pression systolique et la pression diastolique augmentent modérément. Une augmentation plus significative de la pression sanguine a été observée chez les patients souffrant d'hypertension rénale et de sclérose générale des vaisseaux sanguins.

Cœur:

Aucune des études concernée n'a mis en évidence d'effet cardiotoxique de la terlipressine même avec le dosage maximal. Il est possible d'observer des effets sur le cœur, comme la bradycardie, l'arythmie, l'insuffisance coronarienne, en raison de l'action réflexe ou de l'effet constrictif vasculaire direct de la terlipressine.

Utérus:

La terlipressine provoque une diminution significative du flux sanguin du myomètre et de l'endomètre.

Peau:

L'effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminution significative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ont démontré une pâleur évidente du visage et du corps.

En conclusion, les propriétés pharmacologiques principales de la terlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur les muscles lisses. L'effet de centralisation en cas d'hypovolémie est un effet secondaire recherché chez les patients souffrant de saignements par rupture des varices de l'œsophage.

Après injection par voie intraveineuse, l'élimination de la terlipressine suit une cinétique de second ordre. La demi-vie plasmatique a été estimée de 8 à 12 minutes lors de la phase de distribution (0 à 40 minutes) et de 50 à 80 minutes lors de la phase d'élimination (40 à 180 minutes). La libération de lysine-vasopressine est maintenue pendant au moins 180 minutes. En raison du clivage des groupes glycyl provenant de la terlipressine, la lysine-vasopressine est lentement libérée et atteint des concentrations maximales après 120 minutes. L'urine contient seulement 1 % de la terlipressine injectée, ce qui indique un métabolisme presque complet par les endo- et exopeptidases du foie et des reins.

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquences suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10).

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100).

Rare (≥ 1/10000 à < 1/1000).

Très rare (< 1/10000).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Le traitement des saignements par rupture des varices de l'œsophage avec la terlipressine (1 mg et plus par voie intraveineuse) peut être accompagné des effets indésirables suivants:

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquents: Hyponatrémie en l'absence de surveillance hydrique.

Très rares: Hyperglycémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: Céphalées.

Peu fréquents: Déclenchement d'un trouble convulsif.

Très rares: Attaque.

Affections cardiaques

Fréquents: Arythmie ventriculaire et supra-ventriculaire, bradycardie, signes d'ischémie sur l'ECG.

Peu fréquents: Angine de poitrine, hausse importante de l'hypertension, plus particulièrement chez les patients souffrant déjà d'hypertension (en général, elle diminue spontanément), fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie, douleurs thoraciques, infarctus du myocarde, surcharge hydrique avec œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque, torsades de pointes.

Très rares: Ischémie myocardique.

Affections vasculaires

Fréquents: Hypertension, hypotension, ischémie périphérique, vasoconstriction périphérique, pâleur faciale.

Peu fréquents: Ischémie intestinale, cyanose périphérique, bouffées de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquents: Douleur dans la poitrine, bronchospasme, insuffisance respiratoire aiguë, insuffisance respiratoire.

Rares: Dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Crampes abdominales transitoires, diarrhées transitoires.

Peu fréquents: Nausées transitoires, vomissements transitoires.

Affections de la peau et du tissu sous cutané

Fréquents: Pâleur.

Peu fréquents: Lymphangite, nécrose cutanée sans lien avec le site d'administration.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: Douleurs abdominales convulsives (chez les femmes).

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Peu fréquents : Hypertonie utérine, ischémie utérine

Fréquence indéterminée: Contractions utérines, baisse du débit sanguin utérin.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquents: Nécrose cutanée locale.

Lors d'essais cliniques et d'après des données post-commercialisation, plusieurs cas de prolongations de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des « torsades de pointes » ont été rapportés .

D'après des données cliniques obtenues après la commercialisation, plusieurs cas d'ischémie cutanée et de nécrose sans relation avec le site d'injection ont été rapportés .

Grossesse .

Grossesse

L'utilisation de la terlipressine n'est pas recommandée pendant la grossesse car il a été montré qu'elle pouvait provoquer des contractions utérines et une pression intra-utérine accrue au début de la grossesse et diminuer le flux sanguin utérin. La terlipressine peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le fœtus. Un avortement spontané et une malformation ont été rapportés chez des lapins après un traitement par la terlipressine .

La terlipressine ne doit, par conséquent, être utilisée qu'en cas de nécessité vitale, au cas par cas, en particulier lors du premier trimestre, lorsque les saignements ne peuvent être contrôlés par traitement endoscopique.

Allaitement

Le passage de la terlipressine dans le lait humain n'est pas connu. L'excrétion de terlipressine dans le lait n'a pas été étudiée chez les animaux. Le risque encouru par l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de continuer/d'arrêter l'allaitement de l'enfant ou de continuer/d'arrêter le traitement par la terlipressine pour la mère doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par la terlipressine pour la mère.

La dose recommandée ne doit jamais être dépassée car le risque d'effets indésirables graves sur la circulation sanguine est dose-dépendant.

Une crise d'hypertension aiguë, plus particulièrement chez les patients hypertendus, peut être contrôlée à l'aide d'un alpha-bloquant de type vasodilatateur, par exemple en administrant 150 mcg de clonidine par voie intraveineuse.

La bradycardie nécessitant un traitement doit être traitée par de l'atropine.

La terlipressine augmente l'effet hypotenseur des bêtabloquants non sélectifs dans la veine porte. La réduction du rythme et du débit cardiaques provoquée par le traitement peut être attribuée à l'inhibition de l'activité réflexogène du cœur à travers le nerf vagal en raison de l'augmentation de la pression artérielle. Un traitement concomitant avec des médicaments connus pour induire la bradycardie (exemple / propofol, sufentanil) peut provoquer une bradycardie grave.

La terlipressine peut provoquer des arythmies ventriculaires y compris des «torsades de pointes » . Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients prenant un traitement concomitant pouvant prolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certaines antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokalémie ou une hypomagnésémie (ex. certains diurétiques).

Pour éviter toute nécrose locale secondaire à la diffusion du produit dans la peau, l'injection doit être strictement intraveineuse.

La terlipressine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'hypertension artérielle, de troubles du rythme, d'insuffisance vasculaire cérébrale, coronarienne ou périphérique, d'insuffisance cardiaque, d'insuffisance rénale chronique, d'asthme ou d'insuffisance respiratoire et chez les patients âgés de plus de 70 ans. La terlipressine est contre-indiquée en cas de choc septique avec débit cardiaque bas. L'administration de la terlipressine doit se faire sous contrôle d'un spécialiste, dans des services équipés pour la surveillance régulière de la fonction cardio-vasculaire, des paramètres hématologiques et des électrolytes sanguins.

Enfants et patients âgés : une attention particulière doit être apportée lors du traitement des enfants et des patients âgés en raison de l'expérience limitée dans ces populations.

Il n'y a pas de données disponibles concernant la posologie recommandée dans ces populations particulières de patients.

En cas de traitement d'un syndrome hépato-rénal (SHR), les autres causes d'insuffisance rénale aiguë doivent avoir été éliminées et l'insuffisance rénale ne doit pas répondre à une réhydratation adéquate ou à l'arrêt d'un éventuel traitement diurétique.

Accidents cardio-vasculaires

Les patients atteints d'un syndrome hépato-rénal (SGR) traité avec la terlipressine sont exposés à un plus grand risque d'accidents cardio-vasculaires, tels qu'une ischémie myocardique, une arythmie, une ischémie intestinale ou une surcharge circulatoire . Il convient donc d'être particulièrement prudent en utilisant la terlipressine chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie ou d'ischémie intestinale. Les patients traités avec la terlipressine pour un SHR doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes précoces de survenue d'une ischémie ou d'une insuffisance cardiaque, de troubles du rythme ou d'une ischémie intestinale.

De plus, comme la plupart des patients atteints de SHR recevront concomitamment de l'albumine, les patients doivent également être étroitement surveillés afin de détecter les éventuels tout premiers signes de surcharge circulatoire.

Torsades de pointe

Plusieurs cas d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, y compris de “torsades de pointe”, ont été décrits au cours des essais cliniques et après la commercialisation .

Dans la plupart des cas, les patients avaient des facteurs prédisposants : allongement préexistant de l'intervalle QT, troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prise de médicaments exerçant un effet concomitant sur l'allongement de QT. Une extrême prudence est donc nécessaire lors de l'utilisation de la terlipressine chez des patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, de troubles électrolytiques, de traitements concomitants susceptibles d'allonger l'intervalle QT, tels que les antiarythmiques de classe IA et III, l'érythromycine, certains anti-histaminiques et antidépresseurs tricycliques ou des médicaments susceptibles d'induire une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (par ex. certains diurétiques) .

Nécrose cutanée

En post-commercialisation, il a été rapporté plusieurs cas d'ischémie et de nécrose cutanée sans rapport avec le site d'injection . Les patients présentant une hypertension veineuse périphérique ou une obésité pathologique ont davantage tendance à avoir cette réaction. Une extrême prudence est donc nécessaire lors de l'administration de terlipressine à ces patients.

Ce médicament contient 1,33 mmol (30,6 mg) de sodium par ampoule de 8,5 mL, ce qui équivaut à 1,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.