Résumé des caractéristiques du médicament - THEOSTAT

Chez l'adulte et l'enfant de plus de 6 ans :

Asthme à dyspnée paroxystique.

Asthme à dyspnée continue.

Formes spastiques des bronchopneumopathies obstructives chroniques.

La théophylline ne doit pas être utilisée en première intention dans le traitement de l'asthme chez les enfants.

Stimulant central: analeptique respiratoire, psychostimulant, agent convulsivant à hautes doses.

Stimulant cardiaque: vasodilatateur coronarienne, augmentation des besoins en oxygène du coeur (coronarodilatateur "malin").

Effet relayant sur les muscles lisses.

Action diurétique.

L'absorption de la théophylline par voie rectale est plus lente et plus erratique que par voie orale. Elle est en moyenne de 80 % par rapport à la voie orale.

La théophylline franchit la barrière fœto-placentaire.

La théophylline passe dans le lait, où elle est retrouvée à des taux d'environ 75 % des taux plasmatiques.

Le métabolisme de la théophylline est essentiellement hépatique (90 % de la dose absorbée) l'élimination est ensuite rénale, 10 % à 13 % sont excrétés sous forme inchangée.

La demi-vie plasmatique de la théophylline fait l'objet de variations importantes selon l'individu. Elle varie en fonction de l'âge. Elle est augmentée en cas d'insuffisance hépato-cellulaire sévère, de défaillance cardiaque aiguë, d'insuffisance respiratoire, d'obésité, d'infection aiguë des voies respiratoires supérieures ou d'obstruction bronchique sévère, de fièvre, lors d'un régime alimentaire riche en hydrates de carbone et de la prise d'alcool. Elle est diminuée chez le fumeur, et en cas de régime riche en protides.

Variables d'un sujet à l'autre, essentiellement :

SOC Troubles gastrointestinaux : nausées, vomissements, douleurs épigastriques, diarrhées,

SOC Troubles du système nerveux : céphalées, excitation, insomnie,

SOC Affection cardiaques : tachycardie.

Ces effets indésirables peuvent être les premiers signes d'un surdosage. L'apparition de convulsion (SOC Troubles du système nerveux) est le signe d'intoxication confirmée, mais peut en être le premier signe, en particulier chez l'enfant.

Association avec l'énoxacine et le millepertuis ,

Enfants de moins de 6 ans.

Grossesse

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Les données cliniques provenant de femmes traitées durant le premier trimestre de leur grossesse sont cependant nombreuses et rassurantes. En cas d'administration en fin de grossesse, une tachycardie une hyperexcitabilité sont possibles chez le nouveau-né . L'administration de théophylline durant la grossesse ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité clinique.

Allaitement

La théophylline est excrétée dans le lait humain, et des effets, dont une irritabilité, ont été observés chez des nouveau-nés allaités au sein. Si l'administration de théophylline ne peut être interrompue, l'allaitement doit être arrêté.

Fertilité

La fertilité peut être affectée, comme des études chez des rongeurs l'ont montré . Ces effets ont été cependant notés à des doses jugées comme excédant suffisamment la dose maximale humaine pour être peu pertinents pour l'utilisation clinique.

Symptômes :

Agitation, logorrhée, confusion mentale, convulsions, hyperthermie et arrêt cardiaque. Tachycardie, arythmie supraventriculaire, fibrillation ventriculaire, hypotension, troubles respiratoires, hyperventilation puis dépression respiratoire, vomissements répétés, rarement ulcérations digestives avec hémorragies.

Traitement:

Lavage gastrique, réanimation en milieu spécialisé, traitement approprié des symptômes individuels.

La théophylline est un médicament à index thérapeutique étroit qui doit être utilisé avec prudence quand un facteur quelconque peut augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines circulantes. L'administration concomitante de médicaments qui inhibent les voies du métabolisme de la théophylline (principalement CYP1A2, mais également CYP2E1, CYP3A4 et la xanthine déshydrogénase) expose à un risque d'augmentation de la théophyllinémie. Il pourrait être nécessaire de réduire la dose de théophylline.

D'autre part, les médicaments et produits concomitants qui sont des inducteurs des isoenzymes du CYP, comme précédemment mentionné, ainsi que le tabagisme, exposent à un risque de diminution de la théophyllinémie, diminuant ainsi le profil d'activité du traitement.

On sait que la co-administration des médicaments suivants avec la théophylline expose à un risque d'interaction médicamenteuse. D'autres médicaments dont les propriétés sont similaires quant à leur potentiel d'interaction médicamenteuse avec la théophylline doivent être envisagés avec la même prudence :

Associations contre-indiqués

Enoxacine :

Surdosage en théophylline par diminution importante de son métabolisme.

Millepertuis :

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoire obstructif).

En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) du médicament associé avant puis après l'arrêt du millepertuis.

Associations déconseillées

Erythromycine

Surdosage en théophylline par diminution de son élimination hépatique, plus particulièrement dangereux chez l'enfant.

Il est possible d'utiliser d'autres macrolides (sauf spiramycine) dont l'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant, en cas de légionellose, l'érythromycine reste l'antibiotique de référence ; une surveillance clinique, avec contrôle des concentrations plasmatiques de théophylline, est alors souhaitable en milieu spécialisé.

Halothane

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (phénobarbital, carbamazépine, fosphénytoïne, phénytoïne, primidone, …), rifampicine.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.

Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inhibiteur de protéase et après son arrêt.

Cimétidine

Avec la cimétidine utilisés à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme de la théophylline).

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.

Fluvoxamine, mexiletine, stiripentol

Augmentation de la théophyllinémie avec risque / signe de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.

Propafénone, ciprofloxacine, norfloxacine, pefloxacine

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.

Tacrine

Accroissement de la concentration plasmatique en théophylline avec risque de surdosage (diminution de la clairance métabolique). Une surveillance clinique ainsi qu'une surveillance de la théophyllinémie est nécessaire.

Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.

Tiabendazole

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement (et après son arrêt, dans le cas où l'anthelminthique est prescrit pour une durée excédant 48 heures).

Pentoxifylline

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (compétition au niveau du métabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.

Inhibiteurs de la xanthine oxydase (allopurinol, febuxostat)

En cas de posologies élevées de l'inhibiteur, augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline par inhibition de son métabolisme.

Surveillance clinique et contrôle de la théophyllinémie jusqu'à deux à trois semaines après la mise en route du traitement par l'inhibiteur ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie pendant le traitement par l'association.

Fluconazole, ticlopidine

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance de la théophylline).

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.

Dipyridamole (par voie injectable)

Avec le dipyridamole par voie injectable : réduction de l'effet vasodilatateur du dipyridamole par la théophylline.

Interrompre un traitement par théophylline au moins 5 jours avant une imagerie myocardique avec le dipyridamole.

Lithium

Diminution de la lithémie avec risque de baisse de l'efficacité thérapeutique.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium.

Béta Bloquant

La théophylline peut diminuer l'efficacité des bêta bloquants.

Corticoides

Les corticoïdes peuvent aggraver une hypokaliémie lorsque administrés en concomitance avec un traitement à la théophylline.

Vemurafenib

Augmentation importante des concentrations de théophylline, avec risques de majoration de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par vémurafénib et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

Clarithromycine, josamycine et roxithromycine

Risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l'enfant.

Traitements de substitution nicotinique

Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par un traitement substitutif.

Boissons contenant de la caféine et de la théophylline tels que le café et le thé noir.

Eventuelle potentialisation des effets de la théophylline.