Résumé des caractéristiques du médicament - FYLOTID

FYLOTID est indiqué chez l'adulte dans la prise en charge :

des tumeurs testiculaires non-séminomateuses résistantes, en association à d'autres agents de chimiothérapie

du cancer bronchique à petites cellules, en association à d'autres agents de chimiothérapie

de la leucémie aiguë monoblastique de type 5 (LAM M5) et de la leucémie aiguë monoblastique de type 4 (LAM M4), en cas d'échec du traitement d'induction standard (en association à d'autres agents de chimiothérapie).

L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine. Son effet principal semble intervenir durant la phase G2du cycle cellulaire. Deux réactions dépendant de la dose se produisent : aux concentrations élevées (> 10 µg/mL), une lyse des cellules entrant en mitose peut être observée ; aux faibles concentrations (0,3 à 10 µg/mL), l'étoposide empêche les cellules d'entrer en prophase. Le principal effet macromoléculaire semble être l'inhibition de la synthèse de l'ADN.

Après une perfusion intraveineuse, la concentration plasmatique d'étoposide diminue selon une courbe bi-exponentielle, avec une demi-vie de distribution d'environ 1,5 heure, suivie d'une demi-vie d'élimination terminale de 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale est de 16 – 36 mL/minute/m² et est indépendante de la dose dans l'intervalle posologique de 100 à 600 mg/m². La demi-vie terminale est aussi indépendante de la dose dans cette plage posologique. L'étoposide ne s'accumule pas dans le plasma lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à 100 mg/m²/jour pendant 4 à 6 jours. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 7 et 17 l/m². La distribution dans le liquide céphalorachidien est faible et variable. Les études in vitro montrent que l'étoposide est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (97 %).

L'élimination de l'étoposide se fait par voie rénale et par voie non rénale. Après administration intraveineuse de3H-étoposide (70-290 mg/m²) 42 à 67 % de la dose ont été récupérés dans l'urine et 0 à 16 %, dans les fèces. 8 à 35 % de la dose ont été excrétés dans l'urine dans les premières 24 heures sous forme de médicament inchangé. La voie principale d'élimination non rénale de l'étoposide est le métabolisme. Moins de 6 % de la dose administrée sont excrétés dans la bile. Chez les adultes, la clairance corporelle totale de l'étoposide est corrélée à la clairance de la créatinine, une faible concentration sérique en albumine et la clairance non rénale. Chez les enfants, une concentration sérique élevée en GPT a été associée à une diminution de la clairance de l'étoposide. Une insuffisance rénale ou hépatique peut augmenter la concentration de l'étoposide dans les tissus du fait de la diminution de la capacité d'élimination métabolique ou rénale.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le traitement par l'étoposide :

Les fréquences sont définies à l'aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)

Très rare (< 1/10 000),

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Toxicité hématologique :

L'effet limitant la dose de l'étoposide est la myélosuppression. La récupération de la moelle osseuse est généralement complète au bout de 20 jours et aucune toxicité cumulée n'a été rapportée.

Les nadirs des granulocytes et des thrombocytes sont généralement atteints 10 à 14 jours environ après l'administration d'étoposide, en fonction du mode d'administration et du schéma thérapeutique. Les nadirs surviennent en général plus tôt avec l'administration intraveineuse par rapport à l'administration orale.

Une leucopénie, une leucopénie sévère (moins de 1000 cellules / µl), une thrombopénie et une thrombopénie sévère (moins de 50 000 cellules / µl) ont été observées respectivement chez 60 à 91 %, 7 à 17 %, 28 à 41 % et 4 à 20 % des patients. Les cas de fièvre et d'infection ont été aussi très fréquents chez les patients neutropéniques traités par l'étoposide.

Toxicité gastro-intestinale

Les nausées et les vomissements sont les principaux effets indésirables gastrointestinaux et surviennent chez 31 à 43 % des patients ayant reçu de l'étoposide par voie intraveineuse. Une perte de l'appétit a été observée chez 10 à 13 %des patients.

Une stomatite a été observée chez environ 1 à 6 % des patients. Des diarrhées ont été rapportées chez 1 à 13 % de ces patients.

Alopécie :

Une alopécie réversible, évoluant parfois jusqu'à la calvitie totale, a été constatée chez jusqu'à 66 % des patients.

Modifications de la pression artérielle

Hypotension :

Une hypotension transitoire consécutive à l'administration intraveineuse rapide a été rapportée chez des patients traités par l'étoposide, sans être associée à une toxicité cardiaque ni à des modifications de l'électrocardiogramme. L'hypotension répond généralement à l'arrêt de la perfusion d'étoposide et/ou à un autre traitement de soutien, selon les cas. Lors de la reprise de la perfusion, il conviendra de ralentir la vitesse d'administration. Aucun cas d'hypotension retardée n'a été signalé.

Hypertension :

Lors des études cliniques portant sur l'injection d'étoposide, des cas d'hypertension ont été rapportés. Si une hypertension cliniquement significative survient chez un patient traité par FYLOTID, des mesures de soutien appropriées devront être mises en place.

Réactions allergiques :

Des réactions de type anaphylactique ont aussi été rapportées pendant ou juste après l'administration intraveineuse d'étoposide. Le rôle joué par la concentration ou le débit de la perfusion dans la survenue de ces réactions est mal élucidé. La pression artérielle se normalise habituellement dans les heures qui suivent l'arrêt de la perfusion. Ces réactions de type anaphylactique peuvent survenir dès la première dose d'étoposide.

Des réactions fatales associées à un bronchospasme ont été signalées avec l'étoposide.

Une rougeur du visage et des éruptions cutanées ont été signalées chez 2 % et 3 % des patients, respectivement.

Complications métaboliques :

Un syndrome de lyse tumorale (parfois fatal) a été rapporté suite à l'administration d'étoposide en association à d'autres médicaments de chimiothérapie

L'étoposide est contre-indiqué dans les cas suivants :

Insuffisance hépatique sévère

Myélosuppression sévère

Allaitement

L'utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d'autres vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés .

Grossesse

L'étoposide peut être nocif pour le fœtus s'il est administré pendant la grossesse.

L'étoposide s'est avéré tératogène chez la souris et le rat. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez des femmes enceintes. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter la survenue d'une grossesse pendant leur traitement par l'étoposide. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement, celle-ci devra être informée des risques potentiels pour le fœtus.

Compte tenu du potentiel mutagène de l'étoposide, l'utilisation d'une méthode de contraception efficace s'impose aussi bien chez les patients de sexe masculin que féminin, pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 6 mois après son interruption.

Il est recommandé d'orienter le patient vers une consultation génétique s'il souhaite avoir des enfants après la fin du traitement

Allaitement

On ne sait pas si ces médicaments sont sécrétés dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont sécrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves de l'étoposide chez l'enfant allaité, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.

L'alcool benzylique est probablement sécrété dans le lait maternel et peut être absorbé par voie orale par le nourrisson.

Fertilité

L'étoposide peut diminuer la fertilité masculine ; par conséquent, une préservation du sperme peut être envisagée en vue d'une paternité future.

Un surdosage peut entraîner en l'espace d'une à deux semaines à une myélosuppression sévère. Des doses totales de 2,4 à 3,5 g/m² d'étoposide administré par voie intraveineuse sur une période de 3 jours ont entraîné une mucite et une myélotoxicité. Une acidose métabolique et une toxicité hépatique sévère ont été constatées après l'administration de doses qui étaient supérieures aux doses recommandées. Il n'existe pas d'antidote spécifique. Un traitement symptomatique et de soutien devra donc être mis en place et les patients devront faire l'objet d'une surveillance attentive.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du phosphate d'étoposide

La cyclosporine à dose élevée, donnant des concentrations plasmatiques supérieures à 2 000 ng/mL, a entraîné, lorsqu'elle était associée à l'étoposide oral, une augmentation de l'exposition (AUC) à l'étoposide de 80 % par rapport à l'administration d'étoposide seul, avec une diminution de 38 % de sa clairance corporelle totale.

Un traitement concomitant par cisplatine est associé à une réduction de la clairance corporelle totale de l'étoposide.

Un traitement concomitant par la phénytoïne est associé à une augmentation de la clairance de l'étoposide et à une réduction de son efficacité, et d'autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent être associés à une augmentation de la clairance d'étoposide et, par conséquent, à une diminution de son efficacité.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. La phénylbutazone, le salicylate de sodium et l'aspirine peuvent déplacer l'étoposide de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques.

Effets de l'étoposide sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

L'administration conjointe d'antiépileptiques et d'étoposide peut diminuer le contrôle des crises, en raison d'interactions pharmacocinétiques entre les médicaments.

Un traitement concomitant par warfarine peut donner lieu à une élévation de l'INR (ratio international normalisé). Il est recommandé de surveiller étroitement l'INR.

Interactions pharmacocinétiques

Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale en cas d'utilisation du vaccin contre la fièvre jaune. L'utilisation de vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés .

On peut s'attendre à ce que l'utilisation antérieure ou concomitante d'autres médicaments ayant des effets myélosuppresseurs similaires à ceux de l'étoposide induise des effets additifs ou synergiques .

Une résistance croisée a été rapportée entre les anthracyclines et l'étoposide au cours d'études précliniques.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.