Résumé des caractéristiques du médicament - Pomegara

Traitement des états liés à l'augmentation de l'activité ostéoclastique:

hypercalcémies d'origine maligne,

lésions ostéolytiques chez des patients présentant des métastases osseuses associées à un cancer du sein,

myélome multiple stade III.

Le pamidronate disodique est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se lie fortement aux cristaux d'hydroxyapatite et inhibe in vitro la formation et la dissolution de ces cristaux. In vivo l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique peut être due au moins en partie à la liaison du médicament au minéral de l'os.

Le pamidronate empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables de résorber l'os. L'effet antirésorptif local et direct du bisphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.

Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate inhibe l'ostéolyse induite par la tumeur quand il est administré avant ou au moment de l'inoculation ou de la transplantation de cellules tumorales. Les modifications des paramètres biochimiques, reflétant l'effet inhibiteur du pamidronate disodique sur les hypercalcémies d'origine maligne, sont caractérisées par une diminution de la calcémie, de la phosphatémie et secondairement par une diminution de la calciurie, de la phosphaturie et de l'hydroxyprolinurie. Une dose de 90 mg rétablit la calcémie chez plus de 90% des patients.

La normalisation du taux de calcium plasmatique peut aussi normaliser le taux plasmatique d'hormone parathyroidienne chez des patients correctement réhydratés.

Les taux sériques de protéine liée à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP) est inversement corrélé à la réponse au pamidronate. Les médicaments inhibants la réabsorption tubulaire du calcium et la sécrétion de la PTHrP peuvent aider les patients non répondeurs au pamidronate.

L'hypercalcémie peut entraîner une diminution du volume extracellulaire et une réduction du débit de filtration glomérulaire. En contrôlant l'hypercalcémie, le pamidronate disodique améliore le débit de filtration glomérulaire et réduit les niveaux élevés de créatinine sérique chez la plupart des patients.

Utilisé parallèlement à un traitement anticancéreux systémique, le pamidronate retarde ou prévient des complications osseuses et leurs conséquences (fractures, recours à la chirurgie et à l'irradiation).

Le pamidronate peut aussi réduire la douleur osseuse chez environ 50 % des femmes atteintes de cancer du sein avancé et présentant des métastases osseuses. Chez les femmes présentant des scanographies osseuses anormales mais des radiographies ordinaires normales, la douleur doit être le premier critère à prendre en compte pour ajuster le traitement.

Le pamidronate a permis de réduire la douleur, le nombre de fractures pathologiques et la nécessité de radiothérapie, de normaliser la calcémie et d'améliorer la qualité de vie des patients atteints de myélome multiple avancé.

Une méta-analyse des bisphosphonates chez plus de 1100 patients atteints de myélome multiple a montré que le nombre de patients ayant nécessité un traitement préventif pour fracture vertébrale était de 10 et celui pour douleur était de 11 avec les meilleurs résultats observés avec pamidronate et clodronate.

Caractéristiques générales

Le pamidronate a une affinité importante pour les tissus calcifiés, et l'élimination totale du pamidronate de l'organisme n'a pas été observée pendant la période des études expérimentales. Les tissus calcifiés sont par conséquent considérés comme le site « d'élimination apparente ».

Absorption

Le pamidronate est administré par perfusion intraveineuse. Par définition, l'absorption est complète à la fin de la perfusion.

Distribution

Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement à l'arrêt de la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heure. Aussi, les niveaux d'équilibre apparent sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur une heure.

Un pourcentage similaire (approximativement 50 %) de la dose est retenue dans le corps après administration de différentes doses (30-90 mg) de pamidronate disodique indépendamment du temps de perfusion (4 ou 24 heures). Ainsi l'accumulation de pamidronate dans l'os n'est pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée.

Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (moins de 50 %) et augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Elimination

Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures.

A l'issue des études expérimentales, la fraction restante de la dose est retenue dans le corps.

L'étude des concentrations plasmatiques ainsi que celle de l'élimination urinaire du pamidronate permettent de mettre en évidence deux phases avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et 27 heures. Les clairances plasmatique et rénale totales rapportées sont, respectivement de 88-254 ml/min et 38-60 ml/min. La clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min, et il pourrait y avoir une correlation entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine.

Populations à risque

Les clairances hépatique et métabolique du pamidronate sont non significatives. On ne s'attend donc pas à ce que l'insuffisance hépatique puisse avoir une influence sur la pharmacocinétique du pamidronate disodique, bien qu'en l'absence de données cliniques disponibles chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, on ne puisse pas émettre de recommandations pour cette catégorie de patients. Pomegara 3 mg/ml présente peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique .

Une étude de pharmacocinétique réalisée chez des patients atteints de cancer n'a pas montré de différence pour l'AUC plasmatique du pamidronate entre les patients ayant une fonction rénale normale et les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn), l'AUC du pamidronate était approximativement 3 fois plus importante que chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine>90 ml/min).

Les réactions indésirables au pamidronate disodique sont habituellement légères et les effets secondaires du pamidronate de sodium sont généralement modérés et transitoires. Les effets secondaires les plus fréquents (>1/10) sont des symptômes pseudogrippaux avec une fièvre modérée. Cette fièvre modérée (augmentation de la température corporelle de 1 à 2°C) survient généralement dans les premières 48 h du traitement, est en relation avec la dose, dure 24 heures et semble sans conséquence clinique.

Le syndrome aigu de type pseudogrippal ne survient en général que lors de la première perfusion. Une inflammation locales des tissus au point d'injection apparaît fréquemment en particulier à forte dose (>1/100, <1/10).

L'hypocalcémie symptomatique est très rare (< 1/10 000).

Estimation de la fréquence:

Très fréquent (>1/10)

Fréquent (>1/100, <1/10)

Peu fréquent (>1/1 000, <1/100)

Rare (>1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000), incluant les cas isolés.

La survenue d'un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée à la maladie traitée.

Lorsque les effets de l'acide zolédronique (4 mg) et le pamidronate (90 mg) ont été comparés dans un essai clinique, le nombre des effets indésirables de fibrillation auriculaire était plus élevé dans le groupe pamidronate (12/556, 2.2 %) que dans le groupe acide zolédronique (3 / 563, 0,5 %). Auparavant, il a été observé dans un essai clinique sur des patients avec ostéoporose post-ménopausique, que les patients traités par l'acide zolédronique (5 mg) ont un taux accru des effets indésirables graves de fibrillation auriculaire, comparativement au placebo (1,3 % par rapport à 0,6 %). Le mécanisme derrière l'augmentation de l'incidence de la fibrillation auriculaire, en association avec l'acide zolédronique et le traitement par le pamidronate n'est pas connu.

Antécédents d'hypersensibilité au pamidronate, aux biphosphonates et aux excipients.

L'utilisation de Pomegara 3 mg/ml est contre-indiqué pendant l'allaitement .

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du pamidronate de sodium chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction . Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. Le pamidronate peut induire un risque pour le fœtus et le nouveau né en raison de son action pharmacologique sur l'homéostase calcique.

En conséquence, l'utilisation du pamidronate de sodium est déconseillée pendant la grossesse sauf en cas de traitement d'urgence des hypercalcémies.

Chez l'animal le pamidronate passe dans le lait. L'excrétion du pamidronate de sodium dans le lait maternel est inconnue et un risque pour le nouveau né allaité ne peut être exclu.

En conséquence, l'allaitement est contre-indiqué chez les femmes traitées par le pamidronate de sodium.

Une surveillance clinique attentive est recommandée chez les patients qui auraient reçu une dose supérieure à la dose recommandée. Dans le cas où surviendrait une hypocalcémie entraînant des manifestations cliniques telles que paresthésie, tétanie et hypotension, celle-ci pourrait être traitée par des perfusions de gluconate de calcium.

Une hypocalcémie aiguë est peu probable puisque le traitement par le pamidronate entraîne une diminution progressive sur plusieurs jours de la calcémie.

Il n'existe pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate disodique.

Le pamidronate de sodium a été administré en même temps que d'autres produits anticancéreux sans qu'il y ait eu d'interaction significative.

Ne pas administrer Pomegara 3 mg/ml en même temps que d'autres biphosphonates .

L'utilisation concomitante d'autres biphosphonates, d'autres agents utilisés pour le traitement de l'hypercalcémie et de la calcitonine peut provoquer une hypocalcémie et les signes cliniques associés (tétanie, paresthésie et hypotension).

Chez les patients atteints d'hypercalcémie sévère, le pamidronate de sodium a été associé avec succès à de la calcitonine et de la mithramycine, avec un effet synergique résultant d'une chute plus rapide de la calcémie.

Des précautions sont indispensables lorsque le pamidronate de sodium est utilisé avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.