Résumé des caractéristiques du médicament - PRODASONE

PRODASONE est indiqué pour la contraception à long terme chez la femme. Chaque injection sous-cutanée bloque l'ovulation et offre une contraception pendant au moins 13 semaines (+/- 1 semaine). Toutefois, il convient de noter que le délai avant le retour de la fertilité (ovulation) peut aller jusqu'à un an .

En raison de la possibilité d'une perte de densité minérale osseuse (DMO) chez les femmes de tous âges qui prennent PRODASONE à long terme , une évaluation du rapport bénéfices/risques, tenant compte également de la diminution de la DMO qui survient au cours de la grossesse et/ou l'allaitement, doit être envisagée avant l'administration de PRODASONE.

Il est aussi important que la patiente soit informée de la nature prolongée des effets de ce produit, notamment du retour retardé de la fertilité .

Utilisation chez les adolescentes (12-18 ans)

Chez les adolescentes, l'utilisation de PRODASONE n'est indiquée que lorsque les autres méthodes de contraception sont jugées inadaptées ou inacceptables en raison des effets inconnus à long terme de la perte osseuse associés à PRODASONE au cours de la période critique de croissance osseuse .

PRODASONE n'a pas été étudié chez les femmes de moins de 18 ans, mais des données pour des injections de l'AMP par voie intramusculaire, sont disponibles dans cette population.

L'AMP est un analogue de la 17 a‑hydroxyprogestérone avec des effets anti-œstrogéniques, antiandrogéniques et antigonadotrophiques.

PRODASONE inhibe la sécrétion des gonadotrophines ce qui, à son tour, prévient la maturation folliculaire et l'ovulation. Le principal mécanisme de suppression de l'ovulation entraîne également un amincissement de l'endomètre, et ces actions produisent son effet contraceptif.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'AMP après une injection SC unique de PRODASONE sont présentés dans le tableau 1.

Caractéristiques générales

Absorption

L'absorption de l'AMP du site d'injection SC pour atteindre les niveaux thérapeutiques est relativement rapide. Le T_max moyen était atteint une semaine environ après l'injection. Les concentrations maximales d'AMP (C_max) sont généralement comprises entre 0,5 et 3,0 ng/ml avec une C_max moyenne de 1,5 ng/ml après une injection SC unique.

Effet du site d'injection

PRODASONE était administré au niveau de la partie antérieure de la cuisse ou de l'abdomen afin d'en évaluer les effets sur le profil concentration-temps de l'AMP. Les concentrations minimales d'AMP (C_min ; Jour 91) étaient similaires pour les deux sites d'injection, ce qui suggère que le site d'injection ne nuit pas à l'efficacité contraceptive.

Distribution

La liaison de l'AMP aux protéines plasmatiques avoisine 86 %. L'AMP se lie essentiellement à l'albumine sérique ; il ne se fixe pas à la SHBG.

Biotransformation

L'AMP est fortement métabolisé dans le foie par les enzymes P450. Son métabolisme porte essentiellement sur une réduction de l'anneau A et/ou de la chaîne latérale, une perte du groupe acétyle, une hydroxylation en position 2, 6 et 21 ou une combinaison de ces positions, donnant lieu à plus de 10 métabolites.

Élimination

Les concentrations résiduelles d'AMP au terme de l'intervalle d'administration (3 mois) de PRODASONE sont généralement inférieures à 0,5 ng/ml, ce qui est en accord avec sa demi-vie terminale apparente d'environ 40 jours après une administration SC. La plupart des métabolites de l'AMP sont excrétés dans les urines sous forme de glucuroconjugués, avec seulement de faibles quantités excrétées sous forme de sulfates.

Linéarité/non-linéarité

Les données relatives à l'utilisation de doses uniques n'ont pas révélé de relation non linéaire pour des doses de 50 à 150 mg après l'administration SC. La relation entre l'ASC ou la C_min et la dose SC d'AMP s'est révélée linéaire. La C_max moyenne n'a pas varié de manière substantielle avec l'augmentation de la dose.

Race

Il n'y a pas eu de différence apparente de profil pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique de l'AMP après l'administration SC de PRODASONE aux femmes de toutes les origines ethniques étudiées. Le profil pharmacocinétique/pharmacodynamique de l'AMP a été évalué chez des femmes asiatiques dans le cadre d'une étude séparée.

Effet du poids corporel

Aucun ajustement posologique de PRODASONE n'est nécessaire en fonction du poids corporel. L'effet du poids corporel sur les paramètres pharmacocinétiques de l'AMP a été évalué dans un sous-ensemble de femmes (n = 42, indice de masse corporelle [IMC] compris entre 18,2 et 46,0 kg/m²). Les valeurs d'ASC_0-91 pour l'AMP étaient de 68,5 ; 74,8 et 61,8 ng -jour/ml chez les femmes appartenant aux catégories d'IMC £ 25 kg/m², > 25 à ≤ 30 kg/m², et > 30 kg/m², respectivement. La C_max moyenne de l'AMP était de 1,65 ng/ml chez les femmes ayant un IMC £ 25 kg/m², de 1,76 ng/ml chez les femmes ayant un IMC compris entre > 25 et ≤ 30 kg/m², et de 1,40 ng/ml chez les femmes ayant un IMC > 30 kg/m². La fourchette des valeurs des concentrations minimales (C_min) et des demi-vies de l'AMP étaient comparables pour les 3 groupes d'IMC.

Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamique

D'un point de vue pharmacodynamique, la durée de la suppression de l'ovulation dépend du maintien des concentrations thérapeutiques de l'AMP tout au long de l'intervalle d'administration de 13 semaines.

Evénements observés lors des essais cliniques :

Dans trois vastes essais cliniques ayant inclus 1 980 femmes traitées par l'AMPR en injection

sous-cutanée pendant une durée allant jusqu'à 1 an, les événements indésirables suivants ont été rapportés comme étant liés au médicament. Les effets indésirables sont répertoriés selon les catégories suivantes :

Très fréquent (³ 1/10)

Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Evénements observés lors de la surveillance post-commercialisation :

Par ailleurs, les événements indésirables cliniquement significatifs extraits des données post-commercialisation de l'AMPR injectable (IM ou SC) sont également inclus dans la liste ci-dessous :

L'acétate de médroxyprogestérone est contre-indiqué

en cas de grossesse confirmée ou suspectée

chez les femmes qui présentent une tumeur maligne confirmée ou suspectée du sein ou des organes génitaux

chez les patientes qui présentent des saignements vaginaux non diagnostiqués

chez les patientes qui souffrent d'insuffisance hépatique sévère

chez les patientes qui souffrent d'une maladie osseuse métabolique

chez les patientes qui souffrent d'une maladie thromboembolique et les patientes qui présentent ou qui ont des antécédents de maladie cérébrovasculaire.

Grossesse

PRODASONE est contre-indiqué chez la femme enceinte. Certaines données suggèrent une association entre l'exposition intra-utérine à des agents progestatifs au cours du premier trimestre de la grossesse et des anomalies génitales chez les fœtus de sexe masculin et féminin. En cas d'utilisation de PRODASONE pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, elle doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Une étude a révélé que les nourrissons issus de grossesses accidentelles survenues 1 à 2 mois après l'injection IM d'acétate de médroxyprogestérone à 150 mg présentaient un risque accru de faible poids de naissance, ce qui a été associé à un risque majoré de mort néonatale. Cependant, le risque global d'un tel phénomène est très faible car les grossesses pendant le traitement par l'acétate de médroxyprogestérone à 150 mg en injection IM sont peu fréquentes.

Les enfants exposés à l'AMP in utero et suivis jusqu'à l'adolescence n'ont présenté aucun signe d'effet indésirable sur leur santé, notamment leur développement physique, intellectuel, sexuel ou social.

De faibles quantités détectables de médicament ont été retrouvées dans le lait de mères recevant de l'AMP. Chez les femmes qui allaitent et qui reçoivent des injections IM d'acétate de médroxyprogestérone à 150 mg, la composition, la qualité et la quantité de lait ne sont pas affectées. Les effets sur le développement et sur le comportement ont été étudiés chez les nouveau-nés et les nourrissons exposés à l'AMP, par le biais du lait maternel, jusqu'à la puberté. Aucun effet indésirable n'a été constaté. Cependant, en raison de données limitées sur les effets de l'AMP chez les nourrissons allaités de moins de 6 semaines, PRODASONE doit être administré au moins 6 semaines après l'accouchement, lorsque le système enzymatique du nourrisson est mieux développé.

PRODASONE est indiqué pour la prévention d'une grossesse.

Les femmes peuvent présenter un retour de la fertilité (conception) retardé après l'arrêt de PRODASONE .

Aucune action n'est requise outre l'interruption du traitement.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec PRODASONE.

De rares cas d'interactions avec d'autres traitements médicaux (notamment des anticoagulants oraux) ont été rapportés, mais le lien de causalité n'a pas été établi. La possibilité d'interactions doit être prise en compte chez les patientes recevant des traitements concomitants.

In vitro, l'AMP est métabolisé essentiellement par hydroxylation via le CYP3A4. Aucune étude d'interactions médicamenteuses spécifiques évaluant les effets cliniques avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 sur l'AMP n'a été réalisée ; par conséquent, les effets cliniques des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 ne sont pas connus.