Résumé des caractéristiques du médicament - ADRIBLASTINE

Carcinomes du sein.

Sarcomes des os et des parties molles.

Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens.

Tumeurs solides de l'enfant.

Cancers du poumon.

Leucémies aiguës et chroniques.

Cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.

Antinéoplasique cytostatique antibiotique de la famille des anthracyclines.

Les études fondamentales ont montré que la doxorubicine se fixe rapidement sur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la synthèse de l'A.D.N. et de l'A.R.N. comme agent intercalant au niveau de l'A.D.N.

Après administration par voie intraveineuse, la doxorubicine quitte rapidement le plasma sanguin pour se fixer sur les tissus sous forme active, non métabolisée.

La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phase terminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures.

La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50% de la dose en 7 jours).

L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10% de la dose, principalement sous forme de produit inchangé).

Compte tenu de l'élimination hépato-biliaire de la doxorubicine, toute modification de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d'insuffisance hépatique sévère et un risque de toxicité.

Les effets indésirables rapportés suite au traitement par doxorubicine sont présentés ci-dessous par classes de système d'organe MedDRA et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 10%), fréquent (≥1% à <10%), peu fréquent (≥0,1% à <1%), rare (≥0,01% à <0,1%), très rare (< 0,01%), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau des Effets indésirables

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

grossesse,

allaitement ,

Administration intraveineuse :

myélosuppression persistante,

insuffisance hépatique sévère,

insuffisance myocardique sévère,

infarctus du myocarde récent,

arythmie sévère,

traitements antérieurs par la doxorubicine, daunorubicine, épirubicine, idarubicine et/ou d'autres anthracyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative ,

Administration intravésicale :

infections urinaires,

inflammation de la vessie,

hématurie.

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et pendant le mois suivant l'interruption du traitement. Compte tenu des données disponibles, la doxorubicine ne sera administrée pendant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de la mère. En effet, les données cliniques sur l'utilisation de la doxorubicine pendant la grossesse sont peu nombreuses et un effet malformatif a été mis en évidence chez l'animal . Si la doxorubicine est utilisée pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte au cours du traitement, il est nécessaire de l'informer des risques potentiels pour le fœtus. En cas de traitement par doxorubicine en fin de grossesse, il est nécessaire de tenir compte, pour la prise en charge néonatale, du profil de toxicité cardiaque et hématologique potentiel chez le nouveau-né.

Allaitement

La doxorubicine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes traitées par doxorubicine ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par doxorubicine

Fertilité

Chez les femmes, le traitement par doxorubicine associé à d'autres antimitotiques peut entrainer une aménorrhée transitoire ou plus rarement définitive. L'ovulation et les menstruations réapparaissent généralement après l'arrêt du traitement, mais une ménopause précoce est possible.

Chez l'homme, une oligospermie ou une azoospermie peuvent apparaître et être permanentes. Cependant, un retour à la normale du spermogramme, qui peut prendre plusieurs années, est possible.

Les hommes traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d'une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité d'une atteinte de la fertilité.

La doxorubicine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes. Les hommes traités par doxorubicine doivent éviter une conception pendant le traitement et dans les 4 mois suivant la fin du traitement.

L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majorité par voie biliaire et intestinale. En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirables soient exagérés. Sont observés notamment : une myélosuppression sévère (principalement leucopénie et thrombocytopénie), une toxicité gastro-intestinale (principalement mucite) ainsi qu'une toxicité cardiaque aiguë. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines.

INTERACTIONS LIEES A LA DOXORUBICINE

La doxorubicine est surtout utilisée en association avec d'autres cytotoxiques.

Une toxicité additive peut survenir notamment pour les effets médullaires/hématologiques et gastro-intestinaux . L'utilisation de la doxorubicine dans des chimiothérapies associant d'autres produits potentiellement cardiotoxiques (par ex : cyclophosphamide), de même que l'utilisation concomitante d'autres produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout-au-long du traitement.

Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l'efficacité et/ou la toxicité de la doxorubicine.

Quand le paclitaxel est administré avant la doxorubicine, il peut augmenter les taux plasmatiques de la doxorubicine et/ou de ses métabolites. Certaines données indiquent que cet effet est mineur quand l'anthracycline est administrée avant le paclitaxel.

Associations à prendre en compte

+ Sorafénib

En cas d'association au sorafénib, risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de la doxorubicine.

Lors de la prise concomitante de sorafenib à la posologie de 400mg, deux fois par jour, l'aire sous la courbe de doxorubicine a été dans certains cas augmentée (21% - 47%) et dans d'autres cas inchangée. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

+ Vérapamil

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation de ses concentrations plasmatiques.

Autres interactions :

La doxorubicine est le substrat majeur des cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2D6 et de la glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significatives induisant l'augmentation de la concentration ainsi que de l'effet thérapeutique de la doxorubicine ont été rapportées avec les inhibiteurs des CYP3A4, CYP2D6 et /ou glycoprotéine P (par exemple : vérapamil). Les inducteurs de la CYP3A4 (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) et de la glycoprotéine P peuvent diminuer la concentration de doxorubicine.

L'ajout de la cyclosporine à la doxorubicine peut conduire à une augmentation de l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) de la doxorubicine et du doxorubicinol. Cette augmentation est probablement due à la diminution de la clairance de la molécule mère et une diminution du métabolisme du doxorubicinol. Des publications suggèrent que l'ajout de cyclosporine à la doxorubicine, entraine une toxicité hématologique plus importante et plus longue qu'avec la doxorubicine seule. Des cas de coma et de convulsions ont également été décrits suite à l'administration concomitante de ces deux molécules.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR. (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.