Résumé des caractéristiques du médicament - CHLORHYDRATE DE DOXORUBICINE

Posologie

Mode d'administration

Cancers du sein

Sarcomes des os et des parties molles

Maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens

Tumeurs solides de l'enfant

Cancers du poumon

Leucémies aiguës et chroniques

Cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.

ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES ET APPARENTES

Les études fondamentales ont montré que la doxorubicine se fixe rapidement sur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la synthèse de l'A.D.N. et de l'A.R.N. comme agent intercalant au niveau de l'A.D.N.

Après administration par voie intraveineuse, la doxorubicine quitte rapidement le plasma sanguin pour se fixer sur les tissus sous forme active, non métabolisée.

La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phase terminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures.

La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50 % de la dose en 7 jours).

L'excrétion urinaire est négligeable (environ 5 à 10% de la dose, principalement sous forme de produit inchangé).

Compte-tenu de l'élimination hépato-biliaire de la doxorubicine, toute modification de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d'insuffisance hépatique sévère et un risque de toxicité.

Effets indésirables généraux:

nausées et vomissements

stomatites,

hypoplasie médullaire chez environ 2/3 des malades,

alopécie dans 90% des cas, mais réversible à l'arrêt du traitement,

aménorrhée, azoospermie.

On a également signalé l'apparition d'accès fébriles, de douleurs abdominales et de diarrhées. Mais ces manifestations sont transitoires et ne posent pas de problème thérapeutique sérieux.

Effets indésirables locaux: Deux types de réactions locales sont décrites:

L'extravasation avec risque de nécrose: il faut interrompre la perfusion, aspirer le maximum de produit infiltré, faire un pansement froid, injecter éventuellement un corticoïde, appliquer éventuellement localement du DMSO; une surveillance quotidienne est nécessaire. L'utilisation de cathéter ou de chambres implantables réduit ce risque.

La réaction de «rappel» en territoire irradié faite de douleurs et d'érythème pouvant durer plusieurs jours

Toxicité cardiaque

Toxicité aigue:

§ Elle survient dans les 48 heures § Quelques modifications de l'ECG peuvent apparaître: troubles du rythme, allongement de l'espace QT en particulier, le plus souvent sans traduction clinique; ils ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. Des troubles électrolytiques associés éventuels (hypokaliémie, hyponatrémie) doivent être corrigés. § Rare est la myopéricardite aiguë d'apparition précoce.

Toxicité chronique

§ Il s'agit d'une cardiomyopathie pouvant évoluer vers la défaillance cardiaque congestive nécessitant des soins spécialisés mais pouvant conduire au décès. § Elle est corrélée à la dose cumulée administrée (l'incidence est de 10% pour des doses cumulées supérieure à 450 mg/m²)

Les perfusions lentes sur 96 h permettraient de réduire son incidencePrévention: la toxicité cardiaque peut être prévenue par

§ la surveillance clinique § la surveillance régulière de la fonction cardiaque par mesure de la performance ventriculaire échographique ou isotopique: ces examens doivent être effectués avant la première injection et répétés régulièrement; une altération significative fera interrompre le traitement § certains produits cardioprotecteurs permettraient de limiter les risques de toxicité

Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aigües myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la doxorubicine.

Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative .

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

grossesse et allaitement,

toxicité cardiaque induite par une autre anthracycline ou doses cumulées maximales obtenue pour une autre anthracycline,

association avec:

le vaccin contre la fièvre jaune,

la phénytoïne à visée prophylactique .

Ce médicament est généralement déconseillé:

chez les sujets présentant une cardiopathie avec insuffisance cardiaque avérée. L'insuffisance coronarienne n'est pas une contre-indication si elle est contrôlée et ne se complique pas d'une altération franche de la fonction ventriculaire gauche,

en association avec les vaccins vivants atténués.

Contre-indiqués.

L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majorité par voie biliaire et intestinale

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets secondaires soient exagérés. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines pour guider d'éventuelles transfusions.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux). Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.

+ Vaccin contre la fièvre jaune: risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.

Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Mises en garde spéciales

Une surveillance hématologique et cardiaque stricte doit permettre de contrôler efficacement d'éventuelles modifications toxiques.

La doxorubicine sous forme injectable s'administre par voie intraveineuse stricte.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par la doxorubicine doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.

Ce médicament contient du Lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d'emploi

Il est indispensable de diminuer les doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine ou transaminases élevées): chez ces sujets, en effet, les taux sanguins de doxorubicine et la demi-vie plasmatique de ce produit sont augmentés, d'où une majoration des effets secondaires. Si la bilirubinémie est supérieure à 35 μmol/l ou les transaminases sont égales à 3 fois la normale, diminuer la posologie de 50 %. Si la bilirubinémie est > 80 μmol/l, ne pas perfuser.

L'administration de la dose en une injection réduit considérablement l'incidence des stomatites.

Le respect de la dose totale maximale de 550 mg/m², voire de 300 mg/m² en cas d'irradiation thoracique gauche, limite l'apparition de la myocardiopathie.

Il est évident qu'il faut néanmoins surveiller avant chaque cycle, la numération formule sanguine et effectuer régulièrement un examen cardiaque avec examen clinique, échographie et/ou ventriculographie isotopique surtout en cas de radiothérapie thoracique.

L'espacement des cycles par un intervalle de 3 ou 4 semaines permet la réparation des cellules sanguines et des cellules immuno-compétentes.

La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et de prévenir.